A hepatitis B patient with bone pain and muscle weakness - - PowerPoint PPT Presentation

A ¡hepatitis ¡B ¡patient ¡with ¡bone ¡pain ¡ and ¡muscle ¡weakness

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡CHIU ¡On ¡Pong, ¡ KWH

• LUK ¡TW ¡
• M/54 ¡
• NSND ¡
• PMH: ¡

– Hepa;;s ¡B ¡ – Hyperlipidaemia ¡ – Inferior ¡STEMI ¡2002 ¡ ¡ ¡PTCS ¡to ¡LAD ¡and ¡RCA ¡in ¡2003 ¡

• eAg ¡+ve ¡chronic ¡hepa;;s ¡B ¡
• On ¡lamivudine ¡100mg ¡daily ¡since ¡3/2003 ¡
• ALT>150 ¡IU/L, ¡HBV ¡DNA ¡2.6 ¡x ¡10^7 ¡cp/ml ¡
• YMDD ¡muta;on ¡ ¡
• added ¡on ¡adefovir ¡10mg ¡daily ¡since ¡8/2005 ¡
• LFT ¡normalised ¡
• HBV ¡DNA ¡2.8 ¡x ¡10^2 ¡cp/ml ¡2008 ¡
• HBV ¡DNA ¡1.2 ¡x ¡10^2 ¡cp/ml ¡2010

• Mild ¡raised ¡ALP ¡in ¡2010 ¡
• ALP ¡140-­‑170 ¡IU/L ¡
• Bilirubin, ¡AST, ¡ALT ¡normal ¡
• Asymptoma;c ¡
• USG ¡abdomen ¡
• Normal ¡liver, ¡no ¡SOL. ¡
• Biliary ¡system ¡not ¡dilated ¡

¡

• Musculoskeletal ¡chest ¡wall ¡pain ¡9/2011 ¡
• Non-­‑exer;onal ¡ ¡
• Dull, ¡persistent ¡
• Denied ¡OTC ¡medica;on ¡/ ¡herb ¡
• No ¡history ¡of ¡trauma ¡
• Further ¡raised ¡ALP ¡since ¡2011 ¡
• ALP ¡> ¡200 ¡IU/L ¡
• Bilirubin, ¡AST, ¡ALT ¡normal ¡
• ALP ¡heat ¡stability ¡test ¡– ¡bone ¡origin ¡
• Cr ¡111 ¡umol/L ¡ ¡(baseline ¡Cr ¡90-­‑100 ¡umol/L) ¡
• Ca ¡2.50 ¡mmol/L ¡
• PO4 ¡0.6 ¡mmol/L ¡ ¡ ¡(0.8–1.5 ¡mmol/L) ¡

• Symptom ¡gradually ¡worsen ¡in ¡late ¡2012 ¡
• Generalised ¡bone ¡pain, ¡especially ¡over ¡rib ¡cage ¡and ¡back ¡
• Proximal ¡muscle ¡weakness ¡with ¡waddling ¡gait ¡
• CBP ¡normal ¡
• ALP ¡>300 ¡IU/ml ¡ ¡Bilirubin ¡normal ¡ ¡ALT ¡22 ¡IU/L ¡
• Na/K ¡normal, ¡Cr ¡117 ¡umol/L ¡
• Ca ¡2.52 ¡mmol/L ¡ ¡ ¡ ¡PO4 ¡0.5 ¡mmol/L ¡
• Mg ¡1.02 ¡mmol/L ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(0.70-­‑1.05 ¡mmol/L) ¡
• Urate ¡0.14 ¡mmol/L ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(0.24-­‑0.49 ¡mmol/L) ¡
• Fas;ng ¡glucose ¡5.2 ¡mmol/L ¡
• CPK ¡136 ¡IU/L ¡
• pH ¡7.26 ¡ ¡HCO3 ¡21 ¡mmol/L ¡

• Skeletal ¡survey: ¡
• Deformed ¡chest ¡wall ¡on ¡both ¡sides ¡with ¡mul;ple ¡

(3rd ¡to ¡7th) ¡deformed ¡ribs ¡due ¡to ¡previous ¡fracture. ¡ No ¡rib ¡erosion. ¡

• AP ¡both ¡femur, ¡pelvis, ¡both ¡humerus, ¡spine ¡and ¡

skull ¡showed ¡no ¡bone ¡erosion ¡or ¡sclerosis. ¡

• Bone ¡density ¡reduced ¡

• Bone ¡scan: ¡

– Diffuse ¡increase ¡in ¡bone ¡uptake ¡with ¡rela;ve ¡decrease ¡on ¡ renal ¡and ¡sof ¡;ssue ¡ ¡ – Mul;ple ¡focal ¡increase ¡uptakes ¡are ¡seen ¡in ¡the ¡anterior ¡rib ¡ ends ¡and ¡lateral ¡aspect ¡of ¡bilateral ¡ribs ¡ – Linear ¡increase ¡uptakes ¡over ¡right ¡proximal ¡;bia ¡and ¡ bilateral ¡distal ¡;bia. ¡Focal ¡increase ¡uptake ¡also ¡seen ¡in ¡the ¡ sternum ¡and ¡diffuse ¡increase ¡uptake ¡at ¡lumbar ¡vertebrae. ¡ ¡

Scin;graphic ¡findings ¡sugges;ve ¡of ¡metabolic ¡bone ¡ disease, ¡most ¡likely ¡osteomalacia ¡

• 25-­‑hydroxyvitamin ¡D ¡ ¡20.4 ¡ng/ml ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(9-­‑52 ¡ng/ml) ¡
• 1,25-­‑dihydroxyvitamin ¡D ¡35 ¡pg/ml ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(18-­‑72 ¡pg/ml) ¡
• PTH ¡5.7 ¡pmol/L ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(1.6-­‑6.9 ¡pmol/L) ¡
• TFT ¡normal ¡
• Serum ¡and ¡urine ¡IEP ¡–ve ¡
• Serum ¡free ¡light ¡chain: ¡normal ¡K/L ¡ra;o ¡
• TmP/GFR ¡0.31 ¡mmol/L ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(0.8-­‑1.35mmo/L) ¡
• Urine ¡test: ¡
• 24 ¡hr ¡calcium: ¡6.59 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(2.50-­‑7.50 ¡mmol/d) ¡
• 24 ¡hr ¡phosphate: ¡21.3 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(13.0-­‑42.0 ¡mmol/d) ¡
• Amino ¡acid: ¡+ve ¡of ¡most ¡of ¡AA ¡(17/25) ¡
• Protein ¡/ ¡Crea;;ne ¡ra;o ¡1.04 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(<0.20) ¡
• Glucose ¡-­‑ve ¡

• Hepa;;s ¡B ¡on ¡LAM ¡+ ¡ADV ¡
• Bone ¡pain ¡and ¡proximal ¡muscle ¡weakness ¡
• Elevated ¡ALP, ¡hypophostaemia, ¡hypouricaemia ¡
• Metabolic ¡acidosis ¡
• Impaired ¡phosphate ¡reabsorp;on ¡
• Excessive ¡protein ¡and ¡amino ¡acid ¡in ¡urine ¡
• Normal ¡PTH ¡and ¡Vit ¡D ¡
• Bone ¡scan ¡– ¡metabolic ¡bone ¡disease ¡

à ¡Adefovir ¡induced ¡Fanconi ¡syndrome ¡with ¡ hypophosphataemic ¡osteomalacia

• Normal ¡ALT ¡
• Achieved ¡e-­‑seroconversion ¡and ¡undetectable ¡HBV ¡

DNA ¡for ¡1 ¡year ¡

• No ¡evidence ¡of ¡cirrhosis ¡
• LAM ¡and ¡ADV ¡stopped ¡in ¡4/2013 ¡
• Phosphate ¡supplement ¡+ ¡calcitriol ¡0.5mcg ¡daily ¡

• 6/2013 ¡
• Improved ¡muscle ¡power ¡by ¡40% ¡
• Bone ¡pain ¡much ¡improved ¡
• Can ¡stand ¡from ¡squakng ¡posi;on ¡
• PO4 ¡1.6 ¡mmol/L ¡
• 11/2013 ¡
• No ¡muscle ¡weakness ¡
• Minimal ¡bone ¡pain ¡ ¡
• PO4 ¡0.9 ¡mmol/L ¡ ¡urate ¡0.22 ¡mmol/L ¡
• LFT ¡normal ¡
• HBV ¡DNA ¡undetectable ¡

¡

Fanconi’s ¡syndrome

• results ¡from ¡a ¡generalized ¡dysfunc;on ¡of ¡the ¡

proximal ¡renal ¡tubule ¡ ¡

• causing ¡impaired ¡reabsorp;on ¡of ¡amino ¡acids, ¡

glucose, ¡urate, ¡bicarbonate ¡and ¡phosphate ¡ ¡

• increased ¡excre;on ¡of ¡these ¡solutes ¡into ¡the ¡

urine ¡

• chronic ¡loss ¡of ¡phosphate ¡leads ¡to ¡phosphate ¡

deple;on ¡and ¡failure ¡to ¡mineralize ¡bone ¡ properly, ¡resul;ng ¡in ¡osteomalacia ¡ ¡

Clinical ¡feature

• polyuria ¡
• dehydra;on ¡ ¡
• hypokalemia ¡ ¡
• hypophosphatemia ¡
• metabolic ¡acidosis ¡ ¡
• rickets ¡in ¡children ¡or ¡osteomalacia ¡in ¡adults ¡
• electrolyte ¡abnormali;es ¡and ¡osteomalacia ¡cause ¡

the ¡symptoms ¡of ¡muscle ¡weakness, ¡fa;gue, ¡bone ¡ pain, ¡and ¡pseudofractures.

Diagnosis

• Excessive ¡loss ¡of ¡substances ¡in ¡the ¡urine ¡(eg, ¡

amino ¡acids, ¡glucose, ¡phosphate, ¡bicarbonate) ¡in ¡ the ¡absence ¡of ¡high ¡plasma ¡concentra;ons. ¡

• Low ¡phosphate, ¡urate ¡
• Metabolic ¡acidosis ¡
• Elevated ¡ALP ¡
• Normal ¡calcium ¡
• Normal ¡PTH ¡
• Normal ¡25(OH) ¡vitamin ¡D ¡and ¡1,25(OH)2 ¡vitamin ¡D ¡

Diagnosis

• Plain ¡radiograph ¡
• Pseudofractures ¡or ¡looser’s ¡zones ¡which ¡

comprise ¡of ¡narrow ¡radiolucent ¡bands ¡of ¡ unmineralized ¡osteoid ¡ ¡

• Coarse ¡trabecular ¡demineraliza;on ¡with ¡an ¡

amorphous ¡ground ¡glass ¡appearance ¡

Diagnosis

• Bone ¡scan ¡
• Increase ¡uptake ¡in ¡the ¡axial ¡

skeleton, ¡long ¡bones, ¡and ¡the ¡ wrist ¡

• Beading ¡of ¡costochondral ¡

junc;ons ¡

• Focal ¡abnormali;es ¡

represen;ng ¡pseudofractures

Primary Acquired ¡ Idiopathic ¡(sporadic) ¡ ¡ Familial ¡

• ­‑ Cys;nosis ¡
• ­‑ Galatosaemia ¡
• ­‑ Glycogen ¡storage ¡disease ¡
• ­‑ Wilson’s ¡disease ¡

Drugs ¡

• ­‑ Tenofovir ¡
• ­‑ Adefovir ¡
• ­‑ Aminoglycosides ¡
• ­‑ Cispla;n ¡
• ­‑ Valproic ¡acid ¡

¡ M-­‑protein ¡disorder ¡

• ­‑ Amyloidosis ¡
• ­‑ Mul;ple ¡myeloma ¡

Heavy ¡metals ¡ ¡

• ­‑lead ¡
• ­‑mercury ¡
• ­‑cadmium ¡

¡ Renal ¡transplanta;on ¡ ¡ Paroxysmal ¡nocturnal ¡ haemoglobinuria ¡

Pathogenesis ¡

• The ¡mechanisms ¡of ¡proximal ¡renal ¡tubule ¡damage ¡

induced ¡by ¡ADV ¡are ¡not ¡fully ¡understood ¡

• ADV ¡is ¡excreted ¡mainly ¡by ¡proximal ¡renal ¡tubules ¡
• Human ¡organic ¡anion ¡transporter-­‑1 ¡(hOAT-­‑1) ¡on ¡

membrane ¡of ¡renal ¡tubular ¡epithelial ¡cells ¡mediates ¡ uptake ¡of ¡adefovir ¡from ¡blood ¡into ¡proximal ¡tubular ¡ cells ¡

• hOAT-­‑1 ¡has ¡high ¡affinity ¡for ¡ADV ¡
• Large ¡dose ¡/ ¡prolonged ¡use ¡of ¡ADV ¡can ¡result ¡in ¡

significant ¡increase ¡in ¡ADV ¡concentra;on ¡within ¡renal ¡ tubular ¡epithelial ¡cells ¡

Pathogenesis ¡

• ADV ¡may ¡have ¡direct ¡toxic ¡effect ¡on ¡tubular ¡cell ¡
• High ¡concentra;on ¡of ¡ADV ¡inhibit ¡mitochondrial ¡

DNA ¡synthesis ¡and ¡mitochondrial ¡func;on ¡

• Apoptosis ¡of ¡renal ¡tubular ¡epithelial ¡cells ¡
• Reabsorp;on ¡ability ¡of ¡the ¡proximal ¡renal ¡tubule ¡

decrease ¡

• Urinary ¡excre;on ¡of ¡phosphorus ¡and ¡other ¡

solutes ¡increase ¡ ¡

• Fanconi ¡syndrome ¡and ¡hypophosphatemic ¡
• steomalacia ¡

Adefovir ¡in ¡HIV ¡infection

• Nephrotoxicity ¡recogized ¡complica;on ¡of ¡high ¡

dose ¡ADV ¡therapy ¡in ¡treatment ¡of ¡HIV ¡infec;on ¡

• Late ¡onset ¡
• Dose ¡dependent ¡
• Daily ¡dose ¡of ¡60-­‑120mg ¡associated ¡with ¡significant ¡

rates ¡of ¡renal ¡dysfunc;on ¡

Adefovir ¡in ¡HIV ¡infection

• randomized ¡double-­‑blind ¡comparison ¡of ¡ADV ¡60 ¡

and ¡120 ¡mg ¡once ¡daily ¡ ¡

• nephrotoxicity ¡was ¡more ¡frequent ¡with ¡the ¡

higher ¡dosage ¡regime ¡

• Afer ¡48 ¡weeks ¡of ¡treatment ¡
• 28% ¡and ¡40% ¡of ¡pa;ents ¡treated ¡with ¡ADV ¡60mg ¡and ¡

120mg ¡daily ¡had ¡serum ¡crea;nine ¡>44 ¡umol ¡above ¡ baseline ¡(P=0.05) ¡

• 27% ¡and ¡50% ¡of ¡pa;ents ¡treated ¡with ¡ADV ¡60mg ¡and ¡

120mg ¡daily ¡had ¡serum ¡phosphate ¡<0.65mmol ¡ (P=0.03) ¡

¡ Brosgart ¡C ¡(1999) ¡GS-­‑417: ¡a ¡randomized, ¡double-­‑blind ¡study ¡of ¡adefovir ¡dipivoxil ¡(ADV) ¡at ¡two ¡dose ¡levels ¡(120 ¡mg ¡60 ¡mg) ¡as ¡part ¡of ¡ combina;on ¡therapy ¡in ¡NRTI-­‑experienced ¡pa;ents ¡with ¡no ¡prior ¡PI ¡therapy. ¡Oral ¡presenta;on, ¡12th ¡Interna;onal ¡Conference ¡on ¡ An;viral ¡Research; ¡1999 ¡Mar ¡21–26.

Adefovir ¡in ¡HIV ¡infection

• As ¡a ¡result, ¡in ¡November ¡1999, ¡an ¡expert ¡panel ¡

advised ¡the ¡FDA ¡not ¡to ¡approve ¡the ¡drug ¡due ¡to ¡ concerns ¡about ¡the ¡severity ¡and ¡frequency ¡of ¡ kidney ¡toxicity ¡when ¡dosed ¡at ¡60 ¡or ¡120 ¡mg. ¡ ¡

• The ¡FDA ¡followed ¡that ¡advice, ¡refusing ¡to ¡

approve ¡adefovir ¡as ¡a ¡treatment ¡for ¡HIV. ¡

Adefovir ¡in ¡hepatitis ¡B

• Clinical ¡studies ¡on ¡hepa;;s ¡B ¡have ¡shown ¡that ¡ADV ¡

at ¡10mg ¡daily ¡is ¡well ¡tolerated ¡

• The ¡safety ¡profile ¡of ¡the ¡10-­‑mg ¡dose ¡of ¡adefovir ¡

dipivoxil ¡was ¡similar ¡to ¡that ¡of ¡placebo ¡over ¡the ¡ course ¡of ¡1 ¡year ¡

• Afer ¡treatment ¡for ¡up ¡to ¡5 ¡years, ¡only ¡4 ¡pa;ents ¡

(3%) ¡with ¡confirmed ¡increases ¡in ¡serum ¡crea;nine ¡ 0.5mg/dL ¡(44.2 ¡umol/L) ¡above ¡pretreatment ¡

• values. ¡No ¡pa;ent ¡had ¡confirmed ¡serum ¡

hypophosphateamia ¡while ¡on ¡ADV ¡therapy ¡

¡

• Since ¡2008, ¡emerging ¡case ¡reports ¡of ¡

hypophostaemic ¡osteomalacia ¡related ¡to ¡ treatment ¡of ¡hepa;;s ¡B ¡with ¡adefovir ¡

• 13 ¡case ¡reports ¡of ¡hypophostemic ¡osteomalacia ¡

induced ¡by ¡low ¡dose ¡(10mg ¡daily) ¡ADV ¡published ¡ in ¡literature ¡

Wu ¡C, ¡Zhang ¡H, ¡Qian ¡Y, ¡et ¡al. ¡Hypophosphatemic ¡osteomalacia ¡and ¡renal ¡Fanconi ¡ syndrome ¡induced ¡by ¡low-­‑dose ¡adefovir ¡dipivoxil: ¡a ¡case ¡report ¡and ¡literature ¡review ¡ sugges;ng ¡ethnic ¡predisposi;on. ¡J ¡Clin ¡Pharm ¡Ther, ¡2013, ¡38(4): ¡321-­‑6.

Case ¡characteristics

• Age ¡22-­‑74, ¡median ¡51.6 ¡
• M:F ¡10:3 ¡
• Most ¡subjects ¡from ¡East-­‑Asian ¡ethnicity ¡
• Onset ¡median ¡30.5 ¡months ¡of ¡ADV ¡treatment ¡
• Major ¡symptoms ¡include ¡muscle ¡weakness, ¡

generalised ¡bone ¡pain, ¡gait ¡difficul;es ¡

• Diagnosis ¡of ¡hypophosphataemia ¡(0.30 ¡to ¡0.77 ¡

mmol/L) ¡40.7 ¡months ¡

• Most ¡cases ¡had ¡several ¡features ¡of ¡renal ¡Fanconi ¡

syndrome ¡including ¡normoglycemic ¡glycosuria, ¡ aminoaciduria ¡and ¡proteinuria ¡

• Ethnic ¡difference ¡
• High ¡incidence ¡of ¡HBV ¡infec;on ¡ ¡
• More ¡frequent ¡use ¡of ¡ADV ¡in ¡East ¡Asian ¡

popula;on ¡

• Lower ¡BMI ¡in ¡East ¡Asians ¡
• Gene;c ¡polymorphism ¡of ¡the ¡hOAT-­‑1 ¡gene

Treatment

• Discon;nua;on ¡of ¡ADV ¡+/-­‑ ¡replace ¡with ¡another ¡

an;viral ¡ ¡

• Entecavir ¡
• Not ¡tenofovir ¡as ¡it ¡can ¡also ¡cause ¡fanconi ¡syndrome ¡
• Phosphate ¡supplement ¡
• Afer ¡discon;nua;on ¡of ¡ADV, ¡serum ¡phosphate ¡

level ¡increased ¡(afer ¡4-­‑8 ¡weeks) ¡and ¡clinical ¡ symptoms ¡significantly ¡improved ¡(afer ¡1-­‑7 ¡ months) ¡in ¡all ¡cases ¡ ¡

¡

Conclusion

• Adefovir ¡can ¡be ¡nephrotoxic ¡even ¡at ¡low ¡doses ¡
• Pa;ents ¡on ¡ADV ¡for ¡long ¡period ¡of ¡;me ¡should ¡

be ¡regularly ¡monitored ¡for ¡symptom ¡including ¡ bone ¡pain ¡and ¡muscle ¡weakness, ¡renal ¡func;on, ¡ Ca, ¡PO4 ¡

• If ¡ADV ¡induced ¡hypophosphatemic ¡osteomalacia ¡

and ¡Fanconi ¡syndrome ¡is ¡diagnosed, ¡ADV ¡should ¡ be ¡stopped ¡and ¡replaced ¡with ¡different ¡an;viral ¡

• ther ¡than ¡tenofovir