Cancer Genomes 02-223 How to Analyze Your Own Genome Cancer - - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genomes

02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡

Cancer vs. Heritable Diseases

• So ¡far, ¡we ¡mostly ¡discussed ¡heritable ¡diseases, ¡where ¡the ¡

disease ¡causing ¡mutaAons ¡are ¡inherited ¡from ¡one ¡individual ¡ to ¡his/her ¡offsprings ¡

• The ¡cause ¡of ¡cancer ¡is ¡also ¡mainly ¡in ¡the ¡geneAcs, ¡but ¡includes ¡

non-­‑heritable ¡component ¡

– Germline ¡polymorphisms: ¡the ¡mutaAons ¡one ¡inherited ¡from ¡parents ¡ – SomaAc ¡mutaAons: ¡the ¡mutaAons ¡that ¡each ¡cell ¡accumulated ¡during ¡ the ¡lifeAme ¡of ¡the ¡individual ¡

• Both ¡germline ¡polymorphisms ¡and ¡somaAc ¡mutaAons ¡are ¡

studied ¡in ¡cancer ¡research ¡

Data Collection for Cancer Research

• IdenAfying ¡cancer-­‑causing ¡germline ¡mutaAons ¡

– Genotype ¡data ¡are ¡collected ¡for ¡a ¡large ¡number ¡of ¡normals ¡and ¡cancer ¡ paAents ¡(case/control ¡studies) ¡

• IdenAfying ¡cancer-­‑causing ¡somaAc ¡mutaAons ¡

– Genotype ¡data ¡are ¡collected ¡for ¡blood ¡(normal) ¡and ¡cancer ¡cells ¡for ¡each ¡ cancer ¡paAent, ¡for ¡a ¡large ¡number ¡of ¡cancer ¡paAents. ¡ ¡

• Usually, ¡other ¡types ¡of ¡data ¡are ¡also ¡collected ¡along ¡with ¡genome ¡

data ¡

– Tumor ¡gene ¡expressions, ¡epigeneAc ¡data, ¡clinical ¡data ¡etc. ¡ – The ¡Cancer ¡Genome ¡Atlas ¡ConsorAum ¡ ¡

• hPp://cancergenome.nih.gov ¡

Development of Cancer Cells

• Types ¡of ¡cancers ¡

– Carcinomas: ¡cancers ¡arising ¡from ¡epithelial ¡cells ¡ – Sarcomas: ¡cancers ¡arising ¡from ¡connecAve ¡Assue ¡or ¡muscle ¡cells ¡ – Leukemias ¡and ¡lymphomas: ¡cancers ¡derived ¡from ¡white ¡blood ¡cells ¡ and ¡their ¡precursors ¡

• Agents ¡that ¡trigger ¡carcinogenesis ¡

– Chemical ¡carcinogens ¡(causes ¡local ¡DNA ¡alteraAons) ¡ – RadiaAon ¡such ¡as ¡x-­‑rays ¡(causes ¡chromosome ¡breaks ¡and ¡ translocaAons), ¡UV ¡light ¡(causes ¡DNA ¡base ¡alteraAons) ¡ – Viruses: ¡HepaAAs-­‑B, ¡HepaAAs-­‑C ¡virus ¡for ¡liver ¡cancer ¡

Cancer Progression

Tumors

• Cancer ¡cells ¡

– Reproduce ¡in ¡defiance ¡of ¡ the ¡normal ¡restraints ¡on ¡ cell ¡growth ¡and ¡division ¡ – Invade ¡and ¡colonize ¡ territories ¡normally ¡ reserved ¡for ¡other ¡cells ¡

Defective Control of Cell Death and Differentiation in Cancer Cells

• Both ¡increased ¡cell ¡division ¡and ¡decreased ¡apoptosis ¡(cell ¡

death) ¡can ¡contribute ¡to ¡tumorigenesis ¡

Pathways of Tumorigenesis

Cancer-Causing Genes

• Oncogenes ¡

– MutaAons ¡that ¡confer ¡gain ¡of ¡funcAons ¡to ¡oncogenes ¡can ¡promote ¡cancer ¡ – MutaAons ¡with ¡growth-­‑promoAng ¡effects ¡on ¡the ¡cell ¡ – OYen ¡heterozygous ¡mutaAon ¡is ¡enough ¡to ¡make ¡cells ¡cancerous. ¡Why? ¡

• Tumor ¡suppressor ¡genes ¡

– MutaAons ¡that ¡confer ¡loss ¡of ¡funcAon ¡can ¡contribute ¡to ¡cancer ¡ – Typically ¡homozygous ¡mutaAon ¡is ¡required ¡to ¡make ¡cells ¡cancerous. ¡Why? ¡

• DNA ¡maintenance ¡genes ¡

– Indirect ¡effects ¡on ¡cancer ¡development ¡

Mutations in Tumor Suppressor Genes

Mutations in Oncogenes

Replication of DNA Damages

Driver and Passenger Mutations

• Driver ¡mutaAons ¡

– Causally ¡implicated ¡in ¡oncogenesis ¡ – Gives ¡growth ¡advantage ¡to ¡cancer ¡cells ¡ ¡ – posiAvely ¡selected ¡in ¡the ¡microenvironment ¡of ¡the ¡Assue ¡ – E.g., ¡mutaAons ¡that ¡de-­‑acAvate ¡tumor ¡suppressor ¡genes ¡

• Passenger ¡mutaAons ¡

– SomaAc ¡mutaAons ¡with ¡no ¡funcAonal ¡consequences ¡ – Does ¡not ¡give ¡growth ¡advantage ¡to ¡cancer ¡cells ¡ – However, ¡the ¡passenger ¡mutaAons ¡are ¡propagated ¡to ¡daughter ¡cells ¡just ¡ because ¡they ¡are ¡linked ¡to ¡the ¡driver ¡mutaAon ¡

• Key ¡ScienAfic ¡QuesAon: ¡How ¡can ¡we ¡disAnguish ¡between ¡driver ¡and ¡

passenger ¡mutaAons? ¡ ¡

Identifying Driver Mutations

• Typically ¡involves ¡sequencing ¡tumor ¡DNA ¡and ¡the ¡matched ¡

normal ¡DNA ¡for ¡the ¡same ¡individuals ¡

• Comparison ¡with ¡reference ¡genome ¡and ¡other ¡known ¡DNA ¡

polymorphisms ¡

• Signatures ¡of ¡driver ¡mutaAons ¡

– Frequently ¡observed ¡mutaAons ¡across ¡tumors. ¡ ¡ – MutaAons ¡that ¡cluster ¡in ¡subset ¡of ¡genes. ¡Passenger ¡mutaAons ¡are ¡ more ¡randomly ¡distributed ¡across ¡genomes ¡

Challenges

• ComputaAonal ¡challenges ¡unique ¡to ¡cancer ¡genome ¡analysis ¡

– Sequence ¡alignment ¡and ¡assembly ¡can ¡be ¡significantly ¡more ¡challenging ¡ because ¡of ¡highly ¡rearranged ¡chromosomes ¡and ¡high ¡variaAon ¡across ¡ cancer ¡genomes ¡ – SomaAc ¡mutaAon ¡calling ¡is ¡more ¡challenging ¡ ¡

• the ¡impurity ¡of ¡the ¡sample ¡ ¡

– Normal ¡genomes ¡have ¡allele ¡copies ¡of ¡0, ¡1, ¡or ¡2 ¡ – Cancer ¡genomes ¡can ¡have ¡allele ¡copies ¡of ¡fracAons ¡of ¡0, ¡1, ¡or ¡2 ¡

• Most ¡somaAc ¡mutaAons ¡are ¡rare ¡ ¡
• Different ¡cancer ¡types ¡have ¡different ¡rates ¡of ¡mutaAons. ¡Mutator ¡

phenotype ¡may ¡or ¡may ¡not ¡present. ¡

• Infrequently ¡occurring ¡ ¡driver ¡mutaAons ¡are ¡hard ¡to ¡idenAfy. ¡

Methods for Detecting Driver Mutations

• SIFT ¡

– A ¡tool ¡that ¡uses ¡sequence ¡homology ¡to ¡predict ¡whether ¡a ¡subsAtuAon ¡ affects ¡protein ¡funcAon ¡ – Classifies ¡a ¡subsAtuAon ¡into ¡tolerated ¡or ¡deleterious ¡ones ¡

• PolyPhen ¡

– SoYware ¡for ¡predicAng ¡damaging ¡effects ¡of ¡missense ¡mutaAons ¡

PolyPhen Features

• Black: ¡candidates, ¡blue: ¡selected ¡

Summary

• The ¡geneAc ¡causes ¡of ¡cancer ¡include ¡both ¡heritable ¡germline ¡

mutaAons ¡and ¡somaAc ¡mutaAons ¡

• In ¡cancer ¡genome ¡study, ¡genome ¡data ¡are ¡collected ¡for ¡both ¡

normal ¡and ¡cancer ¡cells ¡for ¡the ¡same ¡individual ¡

• The ¡key ¡challenge ¡in ¡studying ¡the ¡geneAc ¡causes ¡of ¡cancer ¡is ¡

to ¡idenAfy ¡driver ¡mutaAons ¡from ¡background ¡passenger ¡ mutaAons ¡