HIV vaccine research and implica@ons for HIV control in - - PowerPoint PPT Presentation

Thumbi ¡Ndung’u, ¡BVM, ¡PhD ¡ KwaZulu-­‑Natal ¡Research ¡Ins@tute ¡for ¡Tuberculosis ¡and ¡HIV ¡(K-­‑RITH) ¡ and ¡HIV ¡Pathogenesis ¡Programme ¡ Nelson ¡R. ¡Mandela ¡School ¡of ¡Medicine ¡ University ¡of ¡KwaZulu-­‑Natal ¡ Biomedical ¡HIV ¡Preven2on ¡Forum, ¡Harare, ¡Zimbabwe, ¡29 ¡November ¡ 2015 ¡

HIV ¡vaccine ¡research ¡and ¡implica@ons ¡for ¡HIV ¡ control ¡in ¡Africa ¡

• The ¡need ¡for ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡
• Past ¡vaccines: ¡successes ¡and ¡challenges ¡

¡

• Challenges ¡and ¡barriers ¡to ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡

¡

• Overcoming ¡the ¡challenges-­‑ ¡reasons ¡for ¡op>mism ¡

¡-­‑ ¡Recent ¡work ¡on ¡the ¡CD8+ ¡T ¡cell ¡immune ¡responses ¡ ¡-­‑ ¡Neutralizing ¡and ¡other ¡an>body ¡func>ons ¡ ¡

• The ¡need ¡for ¡involvement ¡of ¡African ¡scien>sts ¡and ¡its ¡

young ¡people ¡

Presenta@on ¡outline ¡

Clinical ¡trial ¡evidence ¡for ¡preven@ng ¡sexual ¡ HIV ¡transmission ¡

Efficacy ¡

Study ¡

Effect ¡size ¡(CI) ¡ Medical ¡male ¡circumcision ¡ ¡

(Orange ¡Farm, ¡Rakai, ¡Kisumu) ¡

54% ¡(38; ¡66) ¡ HIV ¡Vaccine ¡ ¡

(Thai ¡RV144) ¡

31% ¡(1; ¡51) ¡

0% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%

STD ¡treatment ¡ ¡

(Mwanza, ¡Tanzania) ¡ ¡

42% ¡(21; ¡58) ¡ 39% ¡(6; ¡60) ¡ Microbicide ¡

(South ¡Africa) ¡

PrEP for MSMs

(Americas, Thailand, South Africa)

44% ¡(15; ¡63) ¡ Treatment ¡for ¡preven>on ¡

(Africa, ¡Asia, ¡Americas) ¡

96% ¡(73; ¡99) ¡ PrEP ¡for ¡heterosexuals ¡

(Botswana ¡TDF2) ¡

63% ¡(21; ¡48) ¡ PrEP ¡for ¡discordant ¡couples ¡

(Partners ¡PrEP) ¡

73% ¡(49; ¡85)

Modified ¡from ¡Abdool ¡Karim, ¡2013 ¡Lancet ¡

Poten@al ¡Impact ¡of ¡an ¡HIV ¡Vaccine ¡

John ¡Stover ¡et ¡al. ¡Health ¡Aff ¡2007;26:1147-­‑1158 ¡

30% ¡efficacy, ¡ 20% ¡coverage ¡ 50% ¡efficacy, ¡ 30% ¡coverage ¡ 70% ¡efficacy, ¡ 40% ¡coverage ¡

6 million 17 ¡million ¡ 28 ¡million ¡ Total ¡new ¡infec@ons ¡ averted ¡by ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡ between ¡2015 ¡-­‑ ¡2030 ¡

“….but ¡what ¡renders ¡the ¡Cow ¡Pox ¡so ¡extremely ¡singular ¡is ¡that ¡the ¡ person ¡who ¡has ¡been ¡thus ¡affected ¡is ¡for ¡ever ¡acer ¡secure ¡from ¡ the ¡infec@on ¡of ¡the ¡Small ¡Pox…” ¡ ¡ Edward ¡Jenner, ¡1798. ¡ ¡

A ¡sterilizing, ¡durable ¡vaccine ¡is ¡a ¡powerful ¡public ¡ health ¡tool ¡

Vaccines ¡take ¡@me ¡to ¡develop… ¡

Vaccine ¡ Discovery ¡of ¡ causa@ve ¡agent ¡ Vaccine ¡ Developed ¡for ¡ Human ¡Use ¡ Years ¡to ¡Vaccine ¡ ¡

• H. ¡Influenzae-­‑B ¡ ¡

1892 ¡ ¡ 1985 ¡ ¡ 93 ¡ ¡ Herpes ¡(HSV-­‑1) ¡ ¡ 1919 ¡ ¡ Not ¡available ¡ ¡ >90 ¡ ¡ Pertussis ¡ ¡ 1906 ¡ ¡ 1926 ¡ ¡ 20 ¡ ¡ Polio* ¡ ¡ 1909 ¡ ¡ 1954 ¡ ¡ 47 ¡ ¡ Yellow ¡Fever ¡ ¡ 1900 ¡ ¡ 1935 ¡ ¡ 35 ¡ ¡ Influenza ¡ ¡ 1933 ¡ ¡ 1945 ¡ ¡ 12 ¡ ¡ Measles ¡ ¡ 1911 ¡ ¡ 1957 ¡ ¡ 46 ¡ ¡

Modified ¡from ¡H. ¡Markel, ¡NEJM, ¡August ¡25, ¡2005 ¡ *In ¡the ¡1930s, ¡two ¡experimental ¡polio ¡vaccines ¡failed ¡because ¡they ¡were ¡ determined ¡to ¡be ¡unsafe, ¡and ¡polio ¡vaccines ¡were ¡almost ¡abandoned. ¡

What ¡is ¡a ¡vaccine ¡? ¡

A ¡vaccine ¡is ¡a ¡substance ¡that ¡teaches ¡the ¡body’s ¡immune ¡ system ¡to ¡recognize ¡and ¡protect ¡against ¡a ¡disease ¡caused ¡ by ¡an ¡infec>ous ¡agent ¡ ¡(e.g. ¡virus ¡or ¡bacterium). ¡

B ¡cell ¡ Th ¡

Viral ¡protein ¡

Th ¡ CTL ¡

New ¡virus ¡ assembly ¡ HLA-­‑1 ¡

HIV ¡

Infected ¡ cell ¡ Neutralizing ¡ ¡ an@bodies ¡

Modified ¡from ¡Walker ¡and ¡Burton ¡(2008), ¡Science. ¡ ¡

How ¡might ¡HIV ¡vaccines ¡work? ¡ ¡ ¡

Viral ¡load ¡ ¡ copies/ml ¡ Time ¡

HIV ¡

Viral ¡load ¡ ¡ copies/ml ¡

HIV ¡

Viral ¡load ¡ ¡ copies/ml ¡

HIV ¡

Goals ¡of ¡a ¡prophylac@c ¡HIV ¡vaccine ¡

Induces ¡immunity ¡that ¡allows ¡transient ¡ ¡ HIV ¡replica>on ¡ Induces ¡sterilizing ¡immunity-­‑ ¡no ¡infec>on ¡ ¡ upon ¡exposure ¡ Induces ¡immunity ¡that ¡greatly ¡ weakens ¡the ¡virus: ¡no ¡disease ¡and ¡no ¡ transmission ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

Disease/transmission ¡threshold ¡ Time ¡ Time ¡

How ¡is ¡a ¡vaccine ¡developed? ¡

Discovery ¡ Vaccine ¡ design ¡

Preclinical ¡ research ¡ Clinical ¡trials ¡

Stages ¡of ¡Clinical ¡Trials ¡

12 ¡to ¡18 ¡months ¡ Small ¡group ¡of ¡ healthy, ¡HIV ¡nega>ve ¡ par>cipants ¡to ¡test ¡ safety ¡ Up ¡to ¡2 ¡years ¡ Hundreds ¡of ¡HIV ¡ nega>ve ¡par>cipants ¡ to ¡test ¡safety ¡and ¡ immune ¡responses ¡ 3 ¡to ¡4 ¡years ¡ Thousands ¡of ¡ ¡ par>cipants ¡at ¡risk ¡to ¡ test ¡safety ¡and ¡ efficacy ¡

PHASE ¡I ¡ PHASE ¡II ¡ PHASE ¡III ¡

HIV ¡vaccine ¡efficacy ¡trials ¡

No

NOTE: Phambili (HVTN 503) began to explore a regimen similar to STEP in South Africa (not included).

¡ ¡ ¡Why ¡haven’t ¡these ¡vaccines ¡worked?

¡ Scien@fic ¡Obstacles ¡

• The ¡natural ¡immune ¡response ¡to ¡HIV ¡infec>on ¡does ¡not ¡

eliminate ¡the ¡virus ¡(we ¡don’t ¡understand ¡what ¡ cons>tutes ¡protec>ve ¡immunity) ¡ ¡ ¡

• Enormous ¡sequence ¡variability. ¡We ¡do ¡not ¡know ¡how ¡to ¡

construct ¡an ¡immunogen ¡to ¡cover ¡this ¡sequence ¡ variability ¡

• Immune ¡responses ¡induced ¡by ¡vaccina>on ¡are ¡generally ¡

weak ¡(low ¡magnitude ¡and ¡breadth), ¡no ¡neutraliza>on ¡

Viral ¡diversity-­‑ ¡arguably ¡the ¡most ¡significant ¡ ¡ challenge ¡in ¡HIV-­‑1 ¡vaccine ¡development ¡

Ndung’u ¡and ¡Weiss, ¡2012, ¡AIDS ¡ Adapted ¡with ¡permission ¡from ¡Korber ¡et ¡al, ¡2001, ¡Br. ¡Med. ¡Bull ¡

Case ¡studies ¡of: ¡ ¡

• Overcoming ¡diversity ¡through ¡mosaic ¡immunogen ¡designs ¡
• Improving ¡immunogenicity ¡through ¡novel ¡vectors ¡
• Novel ¡designs ¡for ¡neutralizing ¡an>bodies ¡ ¡

How ¡do ¡we ¡overcome ¡scien@fic ¡challenges ¡ in ¡HIV ¡vaccine ¡development? ¡

Input: Single clade or M group

Mosaic antigens can be designed to increase coverage of HIV diversity

Fischer ¡et ¡al. ¡Nat. ¡Med. ¡2007; ¡13:100-­‑106 ¡

The ¡Ad26 ¡mosaic ¡vaccine ¡ yielded ¡many ¡more ¡Gag, ¡Pol, ¡ and ¡Env ¡(A) ¡epitope-­‑specific ¡T ¡ lymphocyte ¡responses ¡as ¡well ¡ as ¡(B) ¡numbers ¡of ¡epitope ¡ response ¡regions ¡to ¡PTE ¡ pep>des ¡than ¡did ¡the ¡Ad26 ¡M ¡ consensus, ¡clade ¡B ¡+ ¡clade ¡C, ¡

• r ¡op>mal ¡natural ¡clade ¡C ¡

vaccines ¡

Expanded ¡breadth ¡by ¡ mosaic ¡compared ¡with ¡ consensus ¡or ¡natural ¡Gag/ Pol/Env ¡an@gens ¡in Rhesus Monkeys

Barouch ¡et ¡al. ¡Nat. ¡Med. ¡2010; ¡16:319-­‑323 ¡

Novel ¡vectors ¡–such ¡as ¡ ¡replica@ng ¡CMV ¡may ¡

• vercome ¡the ¡kine@c ¡mismatch ¡problem!

¡

52% ¡ (25/48) ¡ of ¡ CMV ¡ vector-­‑vaccinated ¡ RM, ¡ upon ¡ infec@on, ¡ manifested ¡ immediate ¡virologic ¡control ¡and ¡eventual ¡viral ¡clearance ¡in ¡some ¡for ¡>52 ¡weeks. ¡

Barouch ¡and ¡Picker, ¡2014, ¡Nat ¡Rev ¡Micro ¡

Hansen ¡et ¡al, ¡Science ¡2013 ¡

Plausibility ¡of ¡approach-­‑ ¡even ¡berer ¡with ¡recent ¡discovery ¡of ¡ ¡ vectors ¡that ¡violate ¡the ¡CD8+ ¡epitope ¡recogni@on ¡paradigm ¡

Immunogens ¡to ¡prevent ¡escape ¡or ¡arenuate ¡the ¡virus ¡

ta tat t

3’LTR ’LTR

5’ LTR ’ LTR ga gag g pol pol env nv vif vif vpr vpr vpu vpu ne nef 3’ LTR ’ LTR re rev v

Time post HIV infection Viral fitness Mann ¡and ¡Ndung’u, ¡2015, ¡Virol ¡Journ ¡ ¡

Prototype ¡broadly ¡nAbs: ¡binding ¡regions ¡

• A. ¡Ward ¡& ¡C. ¡Corbaci ¡

Gray ¡-­‑ ¡ Gp120 ¡

¡

Red-­‑ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ the ¡CD4 ¡binding ¡site ¡

• n ¡gp120 ¡

Image ¡credit: ¡NIAID/NIH ¡Vaccine ¡Research ¡Center ¡

Green ¡& ¡Purple ¡– ¡ ¡ the ¡VRC01 ¡an>body ¡ alached ¡to ¡the ¡CD4 ¡ binding ¡site ¡

VRC01: ¡a ¡bnAb ¡to ¡the ¡CD4bs ¡on ¡gp120 ¡

• Discovered ¡in ¡an ¡

individual ¡HIV-­‑1 ¡ infected ¡for ¡>15 ¡ yrs, ¡who ¡ maintained ¡ virologic ¡control ¡on ¡ no ¡ART ¡ ¡

• Developed ¡by ¡John ¡

Mascola ¡& ¡ colleagues ¡at ¡the ¡ Vaccine ¡Research ¡ Center ¡of ¡the ¡ Na>onal ¡ins>tutes ¡

• f ¡Health ¡

VRC01 ¡is ¡broadly ¡neutralizing ¡

Panel of 190 Diverse Viral Isolates

Rational design of envelope identifies broadly neutralizing human monoclonal Antibodies to HIV. Science. 2010

Vector ¡Mediated ¡Gene ¡Delivery ¡of ¡Broadly ¡Neutralizing ¡ An@bodies: ¡AAV1-­‑PG9 ¡Prototype ¡

Slide ¡modified ¡courtesy ¡of ¡P ¡Johnson ¡and ¡F ¡Priddy ¡

• Mosaic Antigens: Ad26, MVA, gp140 (J&J) (~ PhIIb 2018)
• Conserved-Mosaic Antigens: chAd, MVA (PhIIb 2019 – 2020)
• HIV ENV trimers
• ENV epitopes
• Env DNA
• Attenuated VSV
• Vaccinia virus Tiantan
• Sendai
• Adeno 4
• CMV
• CDV
• VSV
• Pox: NYVAC
• RepliVax (Flavi)

Improving RV-144: CMI + non-neutralizing Ab Improve the breadth of vaccine Candidates to Elicit bnAbs Replicating Vectors- Improve durability

ALVAC + gp120/MF59 Licensure RSA DNA + NYVAC + gp120 Test of Concept Trial NYVAC + gp120

¡ ¡

Basic research Applied research Preclinical development Phase I / II Large-scale Efficacy trials

HIV ¡Vaccine ¡Pipeline ¡– ¡October ¡2015 ¡

• epDNA + IL12+ VSV + Single Chain
• DNA + MVA
• DNA + Tiantan-VV
• Passive Abs
• AAV –bnAb delivery

IAVI-partnered product VxPDC partners

Immunoprophylaxis

• Adeno 26

Africa ¡has ¡very ¡limited ¡research ¡capacity ¡in ¡all ¡fields ¡of ¡ science-­‑ ¡par@cularly ¡discovery ¡science ¡

Programmmes ¡such ¡as ¡ ¡WT ¡DELTAS, ¡IAVI ¡VISTA, ¡NIH ¡Fogarty ¡& ¡MEPI-­‑ ¡but ¡more ¡needed ¡

New ¡Minds: ¡Making ¡Breakthrough ¡Discoveries ¡

Nobel ¡Laureates ¡1901-­‑2003 ¡in ¡Three ¡Disciplines ¡Stra@fied ¡by ¡Age ¡at ¡Time ¡of ¡Award-­‑ Winning ¡Discovery ¡

Dietrich, ¡Arne, ¡and ¡Narayanan ¡Srinivasan. ¡2007. ¡The ¡op>mum ¡age ¡to ¡start ¡a ¡revolu>on. ¡Journal ¡of ¡ Crea3ve ¡Behavior. ¡41: ¡54-­‑74. ¡

• A ¡vaccine ¡will ¡most ¡likely ¡be ¡needed ¡to ¡end ¡the ¡HIV/

AIDS ¡epidemic ¡ ¡ ¡

• The ¡RV144 ¡vaccine ¡trial ¡that ¡was ¡par>ally ¡effec>ve ¡

provides ¡proof ¡of ¡concept ¡that ¡an ¡HIV ¡vaccine ¡is ¡ possible ¡

• Recent ¡advances ¡in ¡immunogen ¡design, ¡delivery ¡

systems ¡and ¡basic ¡understanding ¡of ¡HIV ¡biology ¡offer ¡ hope ¡and ¡a ¡pathway ¡to ¡vaccine ¡development ¡

• Africa ¡must ¡invest ¡in ¡science ¡and ¡especially ¡in ¡young ¡

people ¡for ¡its ¡future ¡

Summary ¡

Acknowledgements ¡ ¡

Useful ¡discussions ¡and ¡slides ¡

• Frances ¡Priddy ¡(IAVI) ¡
• Simba ¡Takuva ¡(HVTN) ¡

¡

• Dennis ¡Burton ¡(Scripps) ¡
• Dan ¡H ¡Barouch ¡(Harvard) ¡
• Lynn ¡Morris ¡(NICD) ¡
• Bruce ¡Walker ¡(Harvard) ¡

¡ UKZN ¡

• Ndung’u ¡lab ¡(K-­‑RITH) ¡
• HPP ¡lab ¡(UKZN) ¡

¡ ¡ ¡ ¡

¡

Funding ¡

• Na>onal ¡Research ¡Founda>on ¡
• CANNSA ¡network ¡funded ¡by ¡

the ¡Canadian ¡CIHR ¡

• IAVI ¡
• HHMI ¡
• ¡Victor ¡Daitz ¡Founda>on ¡
• Bill ¡and ¡Melinda ¡Gates ¡

Founda>on ¡

• Wellcome ¡Trust ¡

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