Individualizing Dosage Regimens: Learning about our pa8ents - PowerPoint PPT Presentation

Individualizing ¡Dosage ¡Regimens: ¡Learning ¡ about ¡our ¡pa8ents ¡op8mally ¡while ¡trea8ng ¡ them ¡at ¡the ¡same ¡8me, ¡achieving ¡maximum ¡ precision ¡throughout. ¡ ¡ Roger W. Jelliffe, M.D. Professor of Medicine Emeritus, Founder and Director Emeritus, Laboratory of Applied Pharmacokinetics, USC Keck School of Medicine Children’s Hospital of Los Angeles Los Angeles, CA, USA jelliffe@usc.edu www.lapk.org

Our ¡Lab ¡ Alan ¡Schumitzky ¡ Michael ¡Neely ¡– ¡Hot ¡new ¡blood! ¡ Fearless ¡Founder ¡ Aida ¡Bustad ¡ Dave ¡Bayard ¡ Mike ¡Van ¡Guilder ¡ Supported in part by NIH grants EB005803, GM 068968, and HD070886

Tasks ¡to ¡be ¡done ¡for ¡each ¡pa8ent ¡ ¡ • 1 ¡– ¡First, ¡learn ¡op8mally ¡about ¡the ¡drug ¡ • 2 ¡– ¡Then, ¡op8mize ¡the ¡ini8al ¡dosage ¡regimen ¡ • 3 ¡– ¡Then, ¡learn ¡about ¡the ¡drug ¡in ¡that ¡pa8ent ¡op8mally ¡while ¡you ¡must ¡treat ¡ ¡him/her ¡at ¡the ¡same ¡8me ¡ • 4 ¡– ¡Con8nue ¡learning ¡and ¡trea8ng ¡op8mally ¡ ¡throughout ¡the ¡course ¡of ¡treatment. ¡ • 5 ¡– ¡There ¡are ¡tools ¡for ¡each ¡part ¡of ¡this ¡task. ¡

Tool #1 - Nonparametric (NP-UPD) PK/PD models ¡ • The ¡most ¡likely ¡(ML) ¡popula8on ¡parameter ¡ distribu8ons, ¡given ¡the ¡data, ¡“CAN ¡BE ¡ FOUND” ¡in ¡a ¡discrete ¡collec8on ¡of ¡support ¡ points, ¡up ¡to ¡1 ¡point ¡per ¡subject. ¡ • Each ¡NP ¡model ¡parameter ¡support ¡point ¡ contains ¡an ¡es8mate ¡of ¡each ¡model ¡ parameter ¡value, ¡and ¡of ¡the ¡probability ¡of ¡ that ¡collec8on ¡of ¡values ¡in ¡the ¡popula8on. ¡ • No ¡assump8ons ¡need ¡to ¡be ¡made ¡about ¡the ¡ shape ¡of ¡the ¡distribu8ons ¡in ¡the ¡popula8on. ¡ They ¡use ¡UNCONSTRAINED ¡parameter ¡ distribu8ons ¡(UPD). ¡

What ¡is ¡the ¡IDEAL ¡Popula8on ¡Model? ¡ • The ¡correct ¡structural ¡PK/PD ¡Model. ¡ • The ¡collec8on ¡of ¡each ¡subject’s ¡exactly ¡ known ¡parameter ¡values ¡for ¡that ¡model. ¡ • Therefore, ¡mul8ple ¡discrete ¡individual ¡ models, ¡one ¡model ¡from ¡each ¡subject. ¡ • Usual ¡con8nuous ¡sta8s8cal ¡summaries ¡can ¡ also ¡be ¡obtained, ¡but ¡usually ¡will ¡lose ¡info. ¡ • NP ¡-­‑ ¡UPD ¡models ¡best ¡approach ¡this ¡ una_ainable ¡ideal. ¡

An ¡NP-­‑UPD ¡Popula8on ¡ ¡Model, ¡made ¡by ¡Mallet ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡Tool ¡# ¡ 2 - Multiple Model (MM) dosage design ¡ Select ¡your ¡pa8ent’s ¡specific ¡therapeu8c ¡target ¡goal ¡– ¡not ¡ a ¡window. ¡ Use ¡all ¡mul8ple ¡models ¡in ¡NP ¡pop ¡model ¡(the ¡blue ¡slide). ¡ Give ¡a ¡candidate ¡dosage ¡regimen ¡to ¡each ¡model. ¡ Predict ¡future ¡results ¡from ¡each ¡model, ¡each ¡predic8on ¡ weighted ¡by ¡its ¡probability. ¡ Compute ¡WEIGHTED ¡SQUARED ¡ERROR ¡of ¡the ¡predic8ons ¡ overall ¡failure ¡to ¡hit ¡the ¡target. ¡ Find ¡the ¡regimen ¡having ¡LEAST ¡weighted ¡squared ¡error ¡in ¡ target ¡goal ¡achievement. ¡The ¡most ¡precise ¡regimen. ¡ It ¡uses ¡the ¡en8re ¡distribu8on ¡of ¡each ¡parameter, ¡not ¡just ¡a ¡ single ¡value ¡summary ¡of ¡some ¡assumed ¡distribu8on. ¡

Con8nuous ¡IV ¡Vanco. ¡Predic8ons ¡when ¡regimen ¡based ¡on ¡ CPD ¡parameter ¡means ¡is ¡given ¡to ¡all ¡support ¡points ¡ 5/1/15 ¡ 8 ¡

Vanco, ¡con8nuous ¡IV. ¡Predic8ons ¡when ¡MM ¡ regimen ¡is ¡given ¡to ¡all ¡support ¡points ¡ 5/1/15 ¡ 9 ¡

No8ce ¡that… ¡ ¡ ¡ The ¡dose ¡itself ¡is ¡a ¡most ¡important ¡tool ¡to ¡ minimize ¡pa8ent ¡variability ¡in ¡response. ¡ ¡ ¡This ¡is ¡at ¡least ¡as ¡important ¡as ¡having ¡addi8onal ¡ covariate ¡informa8on. ¡ ¡ ¡ ¡With ¡parametric ¡models ¡you ¡will ¡never ¡be ¡aware ¡ of ¡this ¡issue, ¡and ¡never ¡be ¡able ¡to ¡do ¡it. ¡ ¡ Jelliffe ¡R: ¡Goal-­‑Oriented, ¡Model-­‑Based ¡Drug ¡Regimens: ¡SePng ¡Individualized ¡Goals ¡for ¡ each ¡PaTent. ¡Therap. ¡Drug ¡Monit. ¡22: ¡325-­‑329, ¡2000. ¡ Jelliffe ¡R, ¡Bayard ¡D, ¡Milman ¡M, ¡Van ¡Guilder ¡M, ¡and ¡Schumitzky ¡A: ¡Achieving ¡Target ¡ Goals ¡most ¡Precisely ¡using ¡Nonparametric ¡Compartmental ¡Models ¡and ¡"MulTple ¡ Model" ¡Design ¡of ¡Dosage ¡Regimens. ¡Therap. ¡Drug ¡Monit. ¡ ¡22: ¡346-­‑353, ¡2000. ¡ Bustad ¡A, ¡Terziivanov ¡D, ¡Leary ¡R, ¡Port ¡R, ¡Schumitzky ¡A, ¡and ¡Jelliffe ¡R: ¡Parametric ¡and ¡ Nonparametric ¡PopulaTon ¡Methods: ¡Their ¡ComparaTve ¡Performance ¡in ¡Analysing ¡ a ¡Clinical ¡Data ¡Set ¡and ¡Two ¡Monte ¡Carlo ¡SimulaTon ¡Studies. ¡Clin. ¡Pharmacokinet., ¡ 45: ¡365-­‑383, ¡2006. ¡

Tool # 3 - Correct description of assay errors Describe ¡Assay ¡Errors ¡by ¡1/variance, ¡NOT ¡CV%. ¡ • Get ¡es8mate ¡of ¡SD ¡for ¡every ¡TDM ¡serum ¡level ¡ going ¡through ¡the ¡lab ¡assay ¡system. ¡ • Variance ¡= ¡SD 2 ¡ • 1/Variance ¡= ¡correct ¡Weight. ¡ • Assay ¡Error ¡Polynomial ¡(AEP): ¡ ¡ ¡ ¡SD ¡= ¡A 0 C 0 ¡+ ¡A 1 C 1 ¡+ ¡A 2 C 2 ¡+ ¡A 3 C 3 ¡ • Store ¡it ¡in ¡the ¡solware. ¡ • No ¡need ¡to ¡censor ¡low ¡data ¡any ¡more ¡ • No ¡LLOQ! ¡This ¡is ¡an ¡illusion ¡from ¡using ¡CV%. ¡ Jelliffe ¡RW, ¡Schumitzky ¡A, ¡Van ¡Guilder ¡M, ¡Liu ¡M, ¡Hu ¡L, ¡Maire ¡P, ¡Gomis ¡P, ¡Barbaut ¡X, ¡ and ¡Tahani ¡B: ¡Individualizing ¡Drug ¡Dosage ¡Regimens: ¡Roles ¡of ¡PopulaTon ¡ PharmacokineTc ¡and ¡Dynamic ¡Models, ¡Bayesian ¡FiPng, ¡and ¡AdapTve ¡Control. ¡ TherapeuTc ¡Drug ¡Monitoring, ¡15: ¡380-­‑393, ¡1993. ¡

2 25 1.8 1.7188 1.6 21.15 20 1.4 1.2 CV% SD 1 15 14.323 0.8 0.7973 CV% 0.6 SD 0.56708 10.33 10 9.9663 0.423024 0.4 0.413376 0.2 0 5 0 2 4 8 12 Concentration (ug/ml)

Tool # 4 – Estimate CCr from changing SCr ¡ 0.4W(C2 ¡– ¡C1) ¡= ¡P ¡– ¡Cavg ¡x ¡CCr ¡x ¡1440 ¡ (Daily ¡change ¡= ¡Produc8on ¡– ¡Excre8on) ¡ • Where ¡ P ¡is ¡daily ¡crea8nine ¡produc8on ¡(see ¡ar8cle) ¡ C1 ¡and ¡C2 ¡are ¡SCr ¡in ¡mg/100ml, ¡ W ¡is ¡weight ¡(in ¡hundreds ¡of ¡grams), ¡and ¡ CCr ¡is ¡crea8nine ¡clearance ¡(in ¡hundreds ¡of ¡ ¡ml/ min). ¡ Then ¡adjust ¡for ¡1.73 ¡M 2 ¡BSA ¡ ¡ Jelliffe ¡R: ¡Es8ma8on ¡of ¡Crea8nine ¡Clearance ¡in ¡Pa8ents ¡with ¡Unstable ¡ Renal ¡Func8on, ¡without ¡a ¡Urine ¡Specimen. ¡Am. ¡J. ¡Nephrology, ¡22: ¡ 3200-­‑3204, ¡2002. ¡ ¡ ¡

Es8ma8on ¡errors ¡in ¡CCr ¡ CV ¡of ¡serum ¡crea8nine ¡= ¡± ¡5% ¡ CV ¡of ¡urine ¡crea8nine ¡= ¡± ¡8% ¡ Then ¡if ¡collect ¡24 ¡hr ¡urine ¡with ¡CV ¡= ¡± ¡5%, ¡ 5 2 =25 ¡twice ¡= ¡50, ¡plus ¡8 2 =64, ¡= ¡114. ¡ SQRT ¡114 ¡~ ¡11 ¡ So ¡the ¡classical ¡CCr ¡has ¡a ¡CV ¡= ¡± ¡11%, ¡ ¡ or ¡95% ¡conf ¡limits ¡of ¡± ¡22% ¡

Es8mated ¡vs ¡Measured ¡CCr ¡

Tool # 5 - MM Optimal TDM protocols ¡ Do ¡NOT ¡wait, ¡and ¡do ¡not ¡get ¡only ¡steady ¡state ¡trough ¡levels! ¡ Start ¡right ¡with ¡the ¡very ¡first ¡dose! ¡ Consider ¡1 ¡sample ¡for ¡each ¡model ¡parameter ¡to ¡be ¡es8mated. ¡ Use, ¡for ¡example, ¡D-­‑op8mal ¡design ¡strategies. ¡There ¡is ¡an ¡ op8mal ¡8me ¡to ¡sample ¡for ¡each ¡model ¡parameter ¡value, ¡ given ¡a ¡certain ¡dosage ¡regimen ¡format. ¡ Olen, ¡get ¡a ¡peak ¡and ¡a ¡sample ¡at ¡about ¡1/3 ¡the ¡peak. ¡ Be_er, ¡consider ¡the ¡new ¡MM-­‑op8mal ¡design, ¡op8mizing ¡the ¡ 8mes ¡to ¡maximize ¡precision ¡of ¡dosing ¡to ¡desired ¡target ¡ conc, ¡or ¡AUC, ¡for ¡example. ¡ Do ¡NOT ¡waste ¡money, ¡effort, ¡and ¡pa8ent ¡care ¡with ¡poor ¡ designs. ¡The ¡TDM ¡community ¡can ¡do ¡a ¡MUCH ¡BETTER ¡job ¡ here. ¡ ¡