Off - label use: an overview 11 th ISoP Annual - - PowerPoint PPT Presentation

‘Off ¡-­‑ ¡label ¡use’: ¡ ¡ an ¡overview ¡ ¡

11th ¡ISoP ¡Annual ¡Mee0ng ¡2011 ¡ ¡Istanbul, ¡October ¡26, ¡2011 ¡ Ulrich ¡Hagemann, ¡ISoP ¡

1 ¡ At ¡the ¡forefront ¡of ¡pharmacovigilance ¡around ¡the ¡world ¡

2 ¡

 ¡I ¡have ¡nothing ¡to ¡declare, ¡including ¡no ¡ conflict ¡of ¡interests. ¡ ¡U.H. ¡

3 ¡

In ¡this ¡talk ¡

 Defini0ons ¡and ¡overlapping ¡terms ¡  A ¡collec0on ¡of ¡statements ¡  ‘Off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡or ¡prescrip0on: ¡a ¡bad ¡thing? ¡  Persons, ¡ins0tu0ons ¡and ¡conflicts ¡  Frequency ¡in ¡‘off ¡– ¡label’ ¡prescrip0on ¡  Types ¡of ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡and ¡examples ¡  Consequences ¡following ¡‘noff ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡  Regulatory ¡and ¡legal ¡aspects ¡  Classifica0on ¡

4 ¡

Current ¡defini0on ¡ ¡

 ‘Off-­‑label‘ ¡prescribing ¡is ¡the ¡prac0ce ¡of ¡ prescribing ¡pharmaceu0cals ¡for ¡an ¡ unapproved ¡indica0on ¡or ¡in ¡an ¡unapproved ¡ age ¡group, ¡unapproved ¡dose ¡or ¡unapproved ¡ form ¡of ¡administra0on.‘ ¡* ¡  Does ¡verbally ¡not ¡address ¡‘off ¡–label‘ ¡use ¡  The ¡only ¡common ¡characteris0c ¡is: ¡ inten9onal! ¡ * ¡R ¡S ¡Stafford, ¡NEJM ¡2008: ¡358, ¡1427-­‑29 ¡ ¡

5 ¡

Defini0ons ¡and ¡ ¡

• verlapping ¡terms

¡

 To ¡be ¡dis0nguished ¡from ¡

 Medica0on ¡error ¡ ¡treatment ¡process ¡ related, ¡not ¡inten0onal ¡  Misuse, ¡abuse ¡ ¡may ¡be ¡inten0onal ¡or ¡non-­‑ inten0onal, ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡use ¡or ¡medica0on ¡ error ¡  Compassionate ¡use ¡(?) ¡ ¡unauthorised ¡drug, ¡ inten0onal ¡  Orphan ¡disease ¡treatment ¡ ¡inten0onal ¡

6 ¡

The ¡rela0on ¡between ¡‘off-­‑label’ ¡use ¡and ¡ medica0on ¡errors ¡

Intentional: healthcare professional or patient

Non-intentional Abuse / misuse

Medication errors by healthcare professional

• r patient

Pharmacotherapy

‚Off label‘ use

‚On-label‘ use

7 ¡

A ¡ ¡collec0on ¡of ¡statements ¡

 ‚Off ¡-­‑ ¡label‘ ¡is ¡an ¡opera0onal ¡term: ¡

 comprises ¡informa0on ¡and ¡specific ¡language ¡of ¡ the ¡approved ¡product ¡informa0on, ¡  implicitly ¡excludes ¡drug ¡related ¡informa0on ¡ which ¡is ¡not ¡men0oned ¡in ¡the ¡product ¡ informa0on ¡ ¡ ¡  Unsa0sfactory ¡term: ¡many ¡aspects ¡of ¡a ¡drug ¡or ¡ treatment ¡are ¡not ¡declared/explained ¡

8 ¡

A ¡ ¡collec0on ¡of ¡statements, ¡ctd. ¡

 ‚Off-­‑label‘ ¡prescrip0on ¡or ¡use, ¡resp., ¡is ¡legal! ¡  In ¡compassionate ¡use ¡programmes: ¡legal ¡and ¡

• fficially ¡supported ¡

 ‘Off ¡– ¡label’ ¡use ¡/ ¡prescrip0on ¡may ¡be ¡ ¡

 guideline ¡-­‑ ¡recommended ¡ ¡  first ¡line ¡therapy ¡or ¡  last ¡resort ¡/ ¡‘third ¡line’ ¡therapy ¡

 In ¡case ¡of ¡safety ¡concerns ¡

 uncertainty ¡is ¡greater ¡compared ¡to ¡use ¡in ¡approved ¡ indica0ons ¡or ¡condi0ons ¡

9 ¡

A ¡ ¡collec0on ¡of ¡statements, ¡ctd. ¡

 ‘Off ¡– ¡label’ ¡determinants ¡are ¡a ¡moving ¡ target: ¡ ¡

 drug ¡licences ¡may ¡be ¡extended, ¡or ¡restricted, ¡ shiging ¡‘off-­‑label’ ¡use ¡to ¡‘on-­‑label’ ¡use ¡or ¡vice ¡

• versa. ¡

 ‘Off ¡– ¡label’ ¡term ¡must ¡be ¡seen ¡in ¡the ¡context ¡

• f ¡affec0ng ¡complex ¡biological ¡systems ¡and ¡

administra0on ¡of ¡specific ¡dosage ¡forms. ¡

10 ¡

‘Off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡or ¡prescrip0on: ¡a ¡ bad ¡thing? ¡ ¡

 ‘Off ¡-­‑ ¡ ¡label‘ ¡prescrip0on ¡and ¡use ¡may ¡be ¡of ¡benefit ¡ for ¡a ¡specific ¡pa0ent. ¡  Outcome ¡of ¡‘off ¡-­‑ ¡label’ ¡use ¡(outside ¡of ¡formal ¡ clinical ¡trials) ¡are ¡of ¡interest ¡including ¡for ¡ ¡

• pharmacovigilance. ¡

 Permits ¡innova0on ¡in ¡clinical ¡prac0ce ¡(?) ¡* ¡  Offers ¡early ¡access ¡to ¡poten0ally ¡valuable ¡ medica0on ¡* ¡  Treatment ¡in ¡‚orphan‘ ¡condi0ons ¡* ¡

* ¡R ¡S ¡Stafford, ¡NEJM ¡(2008) ¡358: ¡1427-­‑29 ¡

11 ¡

Persons, ¡ ¡ ¡ ins0tu0ons ¡and ¡conflicts ¡

 Autonomous ¡treatment ¡decisions ¡of ¡ ¡physicians ¡

• vs. ¡evolving ¡evidence ¡* ¡

 Pa0ents ¡want ¡the ¡newest ¡drugs ¡and ¡full ¡

• informa0on. ¡* ¡

 The ¡public ¡wants ¡safe, ¡effec0ve ¡and ¡affordable ¡

• drugs. ¡* ¡

 Pharmaceu0cal ¡industry: ¡enlargement ¡of ¡ markets ¡vs. ¡slow ¡drug ¡development ¡* ¡  Payers ¡decline ¡to ¡pay ¡for ¡unapproved ¡drugs. ¡  Regulatory ¡agencies ¡have ¡a ¡limited ¡role. ¡

* ¡R ¡S ¡Stafford, ¡NEJM ¡(2008) ¡358: ¡1427-­‑29 ¡

12 ¡

Frequency ¡in ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡ prescip0on ¡or ¡use ¡* ¡

 Frequency ¡in ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡prescrip0on ¡varies ¡substan0ally ¡across ¡ func0onal ¡(therapeu0c) ¡classes ¡ ¡  In ¡general, ¡more ¡frequent ¡when ¡scien0fic ¡support ¡is ¡limited ¡or ¡ lacking ¡compared ¡to ¡evidenced ¡therapies ¡  Likelihood ¡for ¡‘off ¡– ¡label‘ ¡prescrip0on ¡is ¡increased ¡(compared ¡ to ¡analgesics ¡or ¡diabetes ¡medica0ons) ¡in ¡ ¡  epilepsy, ¡asthma, ¡allergy, ¡pep0c ¡ulcer ¡and ¡dyspepsia, ¡ cardiac ¡medica0ons ¡or ¡psychiatric ¡drugs ¡  Frequency ¡unknown ¡in ¡‘off ¡– ¡label’ ¡use ¡

* ¡D ¡C ¡Radley, ¡Arch ¡Intern ¡Med ¡(2006) ¡166: ¡1021-­‑26 ¡(data ¡from ¡‚Office-­‑based‘ ¡physicians) ¡

13 ¡

Types ¡of ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡-­‑ ¡use ¡ ¡

 Technically ¡condi0oned: ¡

 Inten0onally ¡or ¡medica0on ¡error ¡  Dosage ¡form ¡misused/used ¡incorrectly ¡

 Medically ¡condi0oned: ¡

 Outside ¡of ¡licensed ¡indica0ons, ¡e.g. ¡milder ¡forms, ¡ related ¡forms ¡  Disregard ¡of ¡contraindica0ons ¡  Disregard ¡of ¡warnings ¡and ¡precau0ons ¡  Omission ¡of ¡pre-­‑treatment ¡tes0ng ¡ ¡  Dosage ¡not ¡recommended ¡or ¡licensed ¡ ¡

 Inadequate ¡monitoring ¡lab ¡values ¡or ¡therapy ¡ ¡  Non-­‑compliance ¡

14 ¡

Consequences ¡ ¡ following ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡

 ¡

 Lack ¡of ¡effec0veness ¡/ ¡efficacy ¡  Adverse ¡drug ¡reac0ons ¡and ¡harm ¡

 ¡

 Effec0ve ¡treatment ¡of ¡a ¡specific ¡clinical ¡ condi0on! ¡  No ¡consequences! ¡

15 ¡

Consequences ¡ ¡ following ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡

 Undermines ¡the ¡incen0ves ¡for ¡manufacturers ¡to ¡ perform ¡adequate ¡and ¡robust ¡studies ¡  Discourages ¡evidence-­‑based ¡prac0ce ¡  Economic, ¡mainly ¡in ¡regards ¡to ¡innova0ve ¡or ¡ pseudo-­‑innova0ve ¡drugs ¡  Percep0on ¡that ¡the ¡(new) ¡drug ¡has ¡not ¡been ¡ adequately ¡evaluated ¡or ¡tested ¡  Legal: ¡liability ¡of ¡HCPs ¡and ¡industry ¡

16 ¡

Regulatory ¡and ¡legal ¡aspects ¡

 Repor0ng ¡ADRs: ¡

 Doctors, ¡companies ¡  Cave: ¡new ¡defini0on: ¡‚a ¡response ¡to ¡a ¡medicinal ¡ product ¡which ¡is ¡noxious ¡and ¡unintended‘ ¡* ¡  Relevance ¡of ¡pa0ent ¡repor0ng! ¡

 Companies ¡should ¡present ¡an0cipated ¡‘off ¡– ¡label’ ¡ prescrip0on ¡or ¡use ¡within ¡the ¡applica0on ¡  Agencies ¡should ¡request ¡robust ¡data ¡for ¡‘off ¡– ¡label’ ¡ condi0ons ¡and ¡‘legalize’ ¡when ¡appropriate. ¡

* ¡EU, ¡Direc0ve ¡2001/83/EC ¡as ¡amended, ¡December ¡2010 ¡

17 ¡

Regulatory ¡and ¡legal ¡aspects ¡

 Regulatory ¡ac0on, ¡when ¡is ¡it ¡needed? ¡

 Depends ¡on ¡type ¡or ¡severity ¡of ¡the ¡problem ¡

 When ¡the ¡‘off ¡– ¡label’ ¡issue ¡is ¡declared ¡in ¡the ¡ product ¡informa0on: ¡problem ¡resolved? ¡ ¡ No! ¡  Promo0on ¡for ¡‘off-­‑label’ ¡prescrip0on: ¡

 Disease ¡mongering? ¡

18 ¡

Proposal ¡for ¡a ¡classifica0on ¡ ¡ for ¡‘off ¡-­‑ ¡label‘ ¡use ¡

‘Off – label’ use

Class A High impact: positive or negative Class B Medium impact, not determinable Class C Low impact

Indication Contraindication Warning and precautions Abuse Incorrect administration Lower dose, higher dose, Incorrect administration Warnings and precautions Drug holidays Unapproved subpopulation Lower dose, higher dose Incorrect administration Warnings and precautions Drug holidays

continuum continuum

19 ¡

Summary ¡and ¡conclusion ¡ ¡

 ‘Off ¡– ¡label’ ¡is ¡an ¡unsa0sfactory ¡opera0onal ¡term ¡

• verlapping ¡with ¡other ¡terms ¡

 Magnitude ¡of ¡‘off ¡– ¡label’ ¡prescrip0on ¡varies ¡ substan0ally, ¡magnitude ¡of ¡use ¡is ¡unknown ¡  ‘Off ¡– ¡label’ ¡prescrip0on ¡and ¡use ¡is ¡not ¡preventable ¡  Mul0ple ¡ ¡consequences ¡of ¡different ¡type ¡  Medical, ¡legal ¡and ¡economic ¡consequences ¡  Unresolved ¡safety ¡associated ¡issue ¡ ¡