Sergio E. Baranzini, Ph.D. Professor Department of - PowerPoint PPT Presentation

Sergio ¡E. ¡Baranzini, ¡Ph.D. ¡ Professor ¡ Department ¡of ¡Neurology, ¡UCSF ¡

Living with MS Why me? How fast? Is the risk for MS heritable?

Why has MS been so difficult to understand? The ¡brain ¡ The ¡immune ¡ ¡ system ¡

myelin (crossreactive) Ag MHC TCR CD80 CD28 T cell Macrophage ANTIGEN PRESENTATION (PERIPHERY) Sergio ¡Baranzini, ¡UCSF ¡

Circula(on ¡ Rolling ¡ Adhesion ¡ Extravasa(on ¡ B ¡ ¡L ¡ ¡O ¡ ¡O ¡ ¡D ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡F ¡ ¡L ¡ ¡O ¡ ¡W ¡ B ¡cell ¡ AcDvated ¡T ¡cell ¡ LUMEN ¡OF ¡ ¡ Proteases ¡ ¡ α 4 ¡Integrin ¡ VENULE ¡ (MMPs) ¡ LFA-­‑1 ¡ VCAM ¡ ICAM ¡ B ¡ ¡A ¡ ¡S ¡ ¡A ¡ ¡L ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡L ¡ ¡A ¡ ¡M ¡ ¡I ¡ ¡N ¡ ¡A ¡ BRAIN ¡ ¡ astrocytes ¡ TISSUE ¡ Cytokines ¡and ¡ chemokines ¡ AnDgen ¡presentaDon ¡ IL-­‑1, ¡IL-­‑12, ¡ chemokines ¡ (periphery) ¡ AnDgen ¡presenDng ¡cell ¡ (astrocyte ¡or ¡microglial ¡cell) ¡ IFN-­‑ γ , ¡IL-­‑2 ¡ AcDvated ¡microglia/ T ¡CELL ¡ macrophages ¡ REACTIVATION ¡ ¡ AcDvated ¡ ¡ Macrophage ¡ ¡ ¡GluR ¡ Proteases ¡ ¡excess ¡ TNF - α glutamate ¡ AXONAL ¡ ¡ AutoanDbodies ¡ ¡ ¡O 2 • -­‑ ¡ DAMAGE ¡ Complement ¡ NO • M ¡Y ¡E ¡L ¡I ¡N ¡ oligodendrocyte ¡ Sergio ¡Baranzini, ¡UCSF ¡

Circulation Rolling Adhesion Extravasation B L O O D F L O W B cell Activated T cell LUMEN OF Proteases α 4 Integrin LFA-1 VCAM (MMPs) VENULE ICAM B A S A L L A M I N A astrocytes BRAIN TISSUE Cytokines and chemokines IL-1, IL-12, chemokines Antigen presenting cell (astrocyte or microglial cell) IFN- γ , IL-2 Activated microglia/ T CELL macrophages REACTIVATION Activated Macrophage GluR Proteases excess glutamate TNF - α AXONAL Autoantibodies Complement O 2 • - DAMAGE NO • M Y E L I N oligodendrocyte

genes ¡ environment ¡

Disease concordance in monozygotic twins (25-30%) compared with dizygotic twins and non-twin siblings (3-5%)

● Familial aggregation of MS cases ● Increased relative risk to sibs ( λ s ~20) • MS occurs in certain populations

— Variable ¡traits ¡are ¡inherited ¡ — Gene ¡– ¡trait-­‑specific ¡unit ¡of ¡heredity ¡ — Alternative ¡versions ¡ of ¡a ¡gene ¡( alleles ) ¡ determine ¡the ¡trait ¡ — Each ¡parent ¡ transmits ¡ an ¡allele ¡to ¡the ¡offspring ¡ Gregor Mendel Charles Darwin

A single gene is represented by a sequence of 4 basic chemical building blocks a few thousand long adenine (A) thymine (T) cytosine (C) guanine (G) Total: 25,000 genes 6,000,000,000 bases

Genes ¡are ¡ polymorphic ¡ In ¡some ¡combinations, ¡ variation ¡in ¡genes ¡play ¡an ¡ important ¡role ¡in ¡MS ¡ determining: ¡ ¡ • ¡ ¡Who ¡is ¡at ¡risk ¡ • ¡ ¡How ¡the ¡disease ¡progresses ¡ • ¡ ¡How ¡someone ¡respond ¡to ¡therapy ¡

mapping the MS genome

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 1972 First reported association between MS and HLA OR=1.5 OR=1.3 OR=1.15 OR=1.1 Jersild et al . Lancet 1:1240, 1972

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 1996 First generation genome-wide linkage studies (400 markers) Sawcer et al. Nat Genet 13:464, 1996 Haines et al. Nat Genet 13:469, 1996 Ebers et al. Nat Genet 13:472, 1996

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2005 Second generation genome-wide linkage study (5000 markers) Sawcer et al. Am J Hum Genet 77:454, 2005

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2007 First generation GWAS (1000 patients) IMSGC. N Engl J Med 357:851, 2007

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2009 Meta-analysis of GWAS ¡ ¡IMSGC. ¡ Genes ¡Immun ¡10:11, ¡2009 ¡ DeJager ¡et ¡al . ¡Nat ¡Genet ¡41: ¡776 ¡, ¡2009 ¡

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2010 Whole genome sequencing of MS twins Ban ¡et ¡al. ¡ Genes ¡Immun ¡ 11:660, ¡2010 ¡ Zuvich ¡et ¡al. ¡ Hum ¡Genet ¡ 127:525, ¡2010 ¡ IMSGC. ¡ Hum ¡Mol ¡Genet ¡19:953, ¡2010 ¡ IMSGC. ¡Nat ¡Genet ¡42:469, ¡2010 ¡

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2011 Second generation GWAS (10,000 patients), GWAS Follow-ups IMSGC. Nature 476:214, 2011

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2013 Meta-analysis 3.0 ImmunoChip, ExomeChip, Whole Genome Sequence IMSGC. Nat Genet . Sep 2013

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡ 2015 Meta-­‑analysis ¡3.0 ¡ (40,000 ¡pa(ents) ¡ IMSGC. ¡In ¡preparaDon, ¡2015 ¡

A ¡global ¡view ¡of ¡geneDcs ¡of ¡complex ¡diseases ¡

Can ¡we ¡predict ¡disease ¡progression? ¡

Corvol, ¡et ¡al. ¡PNAS ¡2008 ¡

Corvol, ¡et ¡al. ¡PNAS ¡2008 ¡

EBV ¡infection ¡ smoking ¡ Vit ¡D ¡deficiency ¡ How ¡about ¡diet? ¡ Chemical ¡exposures? ¡ Other ¡factors? ¡

Did ¡you ¡know ¡that... ¡ — We ¡are ¡made ¡up ¡of ¡more ¡microbes ¡than ¡human ¡ cells? ¡ — Bacteria ¡account ¡for ¡1-­‑3% ¡of ¡body ¡mass? ¡ — Only ¡10% ¡of ¡bacteria ¡can ¡be ¡cultured ¡in ¡the ¡ lab? ¡ — Most ¡bacteria ¡are ¡non-­‑pathogenic? ¡ — There ¡are ¡more ¡bacterial ¡than ¡human ¡genes? ¡

If ¡we ¡are ¡our ¡genes... ¡then ¡ we ¡are ¡more ¡our ¡ microbiome ¡than ¡our ¡ genome ¡

Lee et al. Science 2010 The human Microbiome Project Consortium. Nature 2012

Herbivores Carnivores Omnivores Ley et al. Science 2008

• Gut ¡bacteria ¡are ¡essential ¡for ¡normal ¡body ¡functions ¡ • Gut ¡bacteria ¡can ¡influence ¡immune ¡responses ¡ • Animal ¡experimentation ¡has ¡shown ¡that ¡they ¡can ¡ influence ¡neurological ¡function ¡

Sarkis ¡Mazmanian ¡(Caltech) ¡

This ¡is ¡the ¡first ¡international, ¡large-­‑scale ¡microbiome ¡ research ¡study ¡in ¡multiple ¡sclerosis. ¡We ¡hope ¡to ¡identify ¡ 2,000 ¡MS ¡volunteers ¡and ¡2,000 ¡healthy ¡volunteers ¡from ¡ the ¡USA, ¡UK ¡and ¡Argentina. ¡We ¡will ¡recruit ¡adults ¡with ¡ any ¡form ¡of ¡MS ¡and ¡healthy ¡household ¡companions. ¡ Volunteers ¡will ¡be ¡asked ¡to ¡provide ¡a ¡blood ¡and ¡stool ¡ sample ¡that ¡will ¡be ¡sent ¡to ¡a ¡central ¡laboratory. ¡

To ¡identify ¡gut ¡microbes ¡associated ¡with ¡MS ¡

All ¡of ¡us ¡harbor ¡billions ¡of ¡bacteria ¡in ¡our ¡gut. ¡This ¡is ¡ normal ¡and ¡healthy. ¡However ¡the ¡exact ¡composition ¡of ¡ those ¡bacteria ¡may ¡influence ¡our ¡risk ¡of ¡getting ¡MS. ¡This ¡ study ¡will ¡use ¡the ¡latest ¡advances ¡in ¡DNA ¡sequencing ¡ technology ¡and ¡computer-­‑assisted ¡analysis ¡to ¡identify ¡ bacterial ¡populations ¡that ¡are ¡more ¡abundant ¡(or ¡ absent) ¡in ¡MS ¡patients. ¡

— Humans ¡ — Sequence ¡bacterial ¡DNA ¡to ¡characterize ¡over/under ¡ represented ¡communities ¡in ¡MS ¡ ¡ — Germ-­‑free ¡mice ¡ — Test ¡causality ¡of ¡MS ¡associated ¡microbes ¡

www.imsms.org ¡

genes ¡ environment ¡

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