Vitamin D and Calcium Therapy: how much is enough Daniel - - PDF document

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Vitamin ¡D ¡and ¡Calcium ¡Therapy: ¡ how ¡much ¡is ¡enough ¡

Daniel ¡D ¡Bikle, ¡MD, ¡PhD ¡ Professor ¡of ¡Medicine ¡ VA ¡Medical ¡Center ¡and ¡University ¡of ¡ California ¡San ¡Francisco ¡

DISCLOSURE

Nothing to disclose

5/1/15 ¡ 2 ¡

RECOMMENDATIONS ¡FROM ¡THE ¡ INSTITUTE ¡OF ¡MEDICINE ¡

25OHD ¡level ¡of ¡20ng/ml ¡is ¡enough ¡ ¡(UL ¡50ng/ml) ¡ 600 ¡IU/qd ¡is ¡enough ¡(800 ¡IU ¡qd ¡for ¡>71yo) ¡(UL ¡4000IU ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡during ¡puberty: ¡1300 ¡mg ¡qd ¡(UL ¡3000 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡19-­‑50: ¡1000mg ¡qd ¡(UL ¡2500 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡51-­‑70 ¡males: ¡1000mg ¡qd ¡(UL ¡2000 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡51-­‑70 ¡females: ¡1200mg ¡qd ¡(UL ¡2000 ¡mg ¡qd) ¡ Calcium ¡intake ¡ages ¡>70: ¡1200mg ¡qd ¡(UL ¡2000 ¡mg ¡qd) ¡

But ¡Controversy ¡Reigns ¡

¡

The ¡Endocrine ¡Society ¡ Guidelines ¡ ¡

¡ 25OHD ¡level ¡of ¡30ng/ml ¡ ¡ 1500-­‑2000IU ¡Vitamin ¡D ¡qd ¡ Calcium ¡recommenda\ons ¡ comparable ¡to ¡IOM ¡

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• Associa\ons ¡do ¡not ¡prove ¡causality ¡
• We ¡do ¡not ¡know ¡the ¡op\mal ¡dose ¡of ¡vitamin ¡

D ¡and ¡calcium ¡or ¡the ¡op\mal ¡level ¡of ¡25OHD ¡ for ¡most ¡diseases ¡for ¡which ¡it ¡is ¡used ¡

• Too ¡much ¡of ¡a ¡good ¡thing ¡may ¡be ¡a ¡bad ¡thing ¡
• We ¡need ¡RCTs ¡of ¡sufficient ¡power ¡and ¡

dura\on ¡to ¡answer ¡these ¡ques\ons ¡

Much ¡of ¡our ¡data ¡comes ¡from ¡ epidemiologic ¡studies ¡

The ¡Calcium ¡Controversy ¡

Is ¡Calcium ¡Supplementa\on ¡ associated ¡with ¡cardiovascular ¡ events ¡and ¡myocardial ¡infarc\on? ¡

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Metaanalysis suggesting calcium is hazardous to your health.

Mark J Bolland et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

Random effects models of effect of calcium supplementation on

cardiovascular events and death.

Mark J Bolland et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

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But ¡Maybe ¡Not ¡

The ¡Effects ¡of ¡Calcium ¡Supplementa\on ¡on ¡Verified ¡Coronary ¡ Heart ¡Disease ¡Hospitaliza\on ¡and ¡Death ¡in ¡Postmenopausal ¡ Women: ¡A ¡Collabora\ve ¡Meta-­‑Analysis ¡of ¡Randomized ¡ Controlled ¡Trials ¡

Lewis ¡et ¡al. ¡Journal ¡of ¡Bone ¡and ¡Mineral ¡Research ¡30:165-­‑175, ¡2014 ¡ ¡

The ¡Effects ¡of ¡Calcium ¡Supplementa\on ¡on ¡All ¡Cause ¡Mortality ¡

Lewis ¡et ¡al. ¡Journal ¡of ¡Bone ¡and ¡Mineral ¡Research ¡30:165-­‑175, ¡2014 ¡

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How much calcium do we need?

Relation between calcium output (fecal calcium + urinary calcium excretion) and calcium intake

Curtiss D Hunt, and LuAnn K Johnson Am J Clin Nutr 2007;86:1054-1063

What ¡About ¡Vitamin ¡D? ¡

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THE ¡BIKLE ¡APPROACH ¡TO ¡THE ¡ LITERATURE ¡ON ¡VITAMIN ¡D ¡THERAPY ¡

• Rule ¡1: ¡Someone ¡somewhere ¡has ¡found ¡an ¡

associa\on ¡between ¡low ¡vitamin ¡D ¡levels ¡and ¡ every ¡disease: ¡clinical ¡poten\al ¡may ¡be ¡limitless ¡

• Rule ¡2: ¡If ¡someone ¡finds ¡a ¡disease ¡with ¡no ¡

associa\on ¡to ¡low ¡vitamin ¡D ¡levels, ¡see ¡rule ¡1 ¡

VITAMIN ¡D ¡DEFICIENCY ¡WITH ¡AGING ¡

• Decreased ¡vitamin ¡D ¡produc\on ¡in ¡the ¡skin ¡
• Decreased ¡vitamin ¡D ¡intake ¡in ¡the ¡diet ¡
• Decreased ¡vitamin ¡D ¡absorp\on ¡by ¡intes\ne ¡
• Decreased ¡1,25D ¡produc\on ¡by ¡the ¡kidney ¡
• Decreased ¡intes\nal ¡response ¡to ¡1,25D ¡

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Vitamin ¡D ¡Produc\on ¡in ¡the ¡Skin ¡of ¡Elderly ¡vs ¡Young ¡ ¡Adults ¡ Following ¡Total ¡Body ¡UVR ¡

Holick ¡MF ¡et ¡al., ¡Lancet ¡2:1104-­‑1105 ¡ ¡ ¡1989 ¡

Declining ¡Ability ¡to ¡Respond ¡to ¡PTH ¡re ¡ ¡ 1,25D ¡Produc\on ¡with ¡Age ¡

Riggs ¡et ¡al ¡J ¡Cell ¡Biochem ¡88: ¡209-­‑215, ¡2002 ¡

¡

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Decline ¡in ¡Intes\nal ¡Calcium ¡Absorp\on ¡in ¡ Response ¡to ¡1,25D ¡with ¡Age ¡

Riggs ¡et ¡al ¡J ¡Cell ¡Biochem ¡88: ¡209-­‑215, ¡2002 ¡

¡

How ¡much ¡vitamin ¡D ¡does ¡it ¡ take ¡to ¡suppress ¡PTH? ¡

Depends ¡on ¡basal ¡levels ¡of ¡25OHD ¡ and ¡calcium ¡intake ¡

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25(OH)D ¡& ¡SERUM ¡iPTH* ¡

SERUM 25(OH OH)D (nmol/L)

20 20 40 40 60 60 80 80 100 100

SE SERUM UM PT PTH (pg pg/mL)

20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 120 120

*aGer ¡Thomas ¡et ¡al., ¡1998 ¡NEJM;338:777–783 ¡

290 consecutive

• pts. on a

general medical ward – MGH

Various levels of serum 25OHD (nanograms per milliliter) at which serum PTH (picograms per milliliter) plateaus and/or is maximally suppressed.

Sai A J et al. JCEM 2011;96:E436-E446

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The ¡rela\onship ¡between ¡PTH ¡suppression ¡and ¡vitamin ¡D ¡ depends ¡on ¡calcium ¡intake ¡

S ¡Adami ¡et ¡al ¡Bone ¡42:267-­‑270, ¡2008 ¡

Malabanan ¡A ¡et ¡al. ¡Lancet ¡351:805-­‑806, ¡1998 ¡

Response ¡of ¡PTH ¡to ¡Vitamin ¡D ¡Depends ¡on ¡Basal ¡25OHD ¡Levels ¡

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How ¡Much ¡Vitamin ¡D ¡is ¡Required ¡to ¡ S\mulate ¡Intes\nal ¡Calcium ¡ Absorp\on ¡

Depends ¡on ¡basal ¡levels ¡of ¡25OHD ¡

Modest increase in 12-month calcium absorption (percent absorbed) on vitamin D3 doses of 400–4800 IU daily in healthy adults.

Gallagher J C et al. JCEM 2012;97:3550-3556

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Lewis ¡et ¡al. ¡JCEM ¡online, ¡2013 ¡

Lijle ¡Change ¡in ¡Calcium ¡Absorp\on ¡with ¡Increasing ¡Vitamin ¡D ¡ supplementa\on ¡in ¡children ¡ Higher ¡doses ¡of ¡vitamin ¡D, ¡especially ¡D3, ¡can ¡raise ¡25OHD ¡levels ¡

Schwartz ¡et ¡al. ¡unpublished ¡

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10 20 30 40 50 60 Total 25-OH D wk0 Total 25-OH D wk 16 below 20

• ver 40

21-40 10 20 30 40 50 60 Total 25-OH D wk0 Total 25-OH D wk 16 below 20

• ver 40

21-40

The ¡increase ¡in ¡25OHD ¡with ¡vitamin ¡D ¡supplementa\on ¡ depends ¡on ¡the ¡star\ng ¡level ¡of ¡25OHD ¡

Schwartz ¡et ¡al. ¡unpublished ¡

How ¡Much ¡Vitamin ¡D ¡is ¡ Required ¡for ¡Skeletal ¡Health? ¡

Depends ¡on ¡basal ¡vitamin ¡D ¡levels ¡ and ¡calcium ¡intake ¡

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Serum ¡25(OH)D ¡and ¡Hip ¡BMD ¡

• NHANES-­‑III ¡
• Adults ¡Age ¡ ¡

20 ¡– ¡49 ¡yrs ¡

• LOWESS ¡plot ¡of ¡

slope ¡of ¡BMD ¡

• n ¡25(OH)D ¡

Bischoff-Ferrari HA. Am J Med 2004; 116: 634-9.

Non-Hispanic whites African-Americans Hispanics

Baseline values ¡ Delta values (value at end of study minus baseline) ¡ DD group ¡ DP group ¡ PP group ¡ DD group ¡ DP group ¡ PP group ¡ N ¡ 110 ¡ 97 ¡ 105 ¡ Males (%) ¡ 40.0 ¡ 40.2 ¡ 39.0 ¡ Age (years) ¡ 47.3 ± 11.1 ¡ 47.7 ± 11.6 ¡ 50.8 ± 10.7 ¡ BMI (kg/m2) ¡ 34.4 ± 3.9 ¡ 33.7 ± 3.5* ¡ 35.2 ± 3.9 ¡ 0.01 ± 1.33 ¡ 0.13 ± 1.10 ¡ 0.09 ± 1.35 ¡ Smokers (%) ¡ 20.9 ¡ 20.6 ¡ 17.1 ¡

BMD L2-L4 (g/ cm2) ¡ 1.270 ± 0.155 ¡ 1.235 ± 0.161 ¡ 1.251 ± 0.170 ¡ 0.008 ± 0.036 ¡ 0.008 ± 0.039 ¡ 0.007 ± 0.042 ¡ BMD total hip (g/ cm2) ¡ 1.107 ± 0.133 ¡ 1.067 ± 0.128 ¡ 1.092 ± 0.130 ¡ 0.008 ± 0.014 ¡ 0.011 ± 0.014 ¡ 0.009 ± 0.017 ¡

OPG (pg/ml) ¡ 1875 ± 509 ¡ 1961 ± 600 ¡ 2092 ± 650 ¡ 56 ± 3061 ¡

• 34 ± 4722 ¡

RANKL (pg/ml) ¡ 0.09 ± 0.15 ¡ 0.10 ± 0.27 ¡ 0.05 ± 0.10 ¡

• 0.01 ± 0.101 ¡

0.00 ± 0.062 ¡ Serum 25(OH)D (nmol/L) ¡ 61.3 ± 20.7 ¡ 58.3 ± 21.2 ¡ 60.1 ± 22.3 ¡ 79.9 ± 31.3† ¡ 41.7 ± 22.8† ¡

• 2.2 ± 16.8 ¡

Serum PTH (pmol/L) ¡ 5.1 ± 1.6 ¡ 5.4 ± 1.8 ¡ 5.7 ± 1.7 ¡

• 0.9 ± 1.5† ¡
• 0.7 ± 1.4* ¡
• 0.2 ± 1.6 ¡

Serum calcium (mmol/L) ¡ 2.30 ± 0.11 ¡ 2.32 ± 0.11 ¡ 2.31 ± 0.10 ¡

• 0.01 ± 0.12 ¡
• 0.02 ± 0.12 ¡
• 0.01 ± 0.11 ¡

Jorde ¡et ¡al. ¡Nutri^on ¡J ¡9:1, ¡2010 ¡

Lack ¡of ¡increase ¡in ¡BMD ¡with ¡vitamin ¡D ¡supplementa\on ¡in ¡D ¡ replete ¡subjects ¡

DD ¡40,000IU ¡D ¡per ¡wk, ¡DP ¡20,000IU ¡D ¡per ¡wk, ¡PP ¡placebo; ¡all ¡on ¡500mg ¡Ca/day ¡

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The relationship between serum 25OH vitamin D and the change at 6 months and at 1 yr in subjects taking less than 716 mg calcium (a,c,e)

• r more than 716mg calcium (b,d,f).

Peacock M et al. JCEM 2000;85:3011-3019

Priemel ¡M ¡et ¡al ¡JBMR ¡25: ¡305, ¡2010 ¡

Increased ¡osteoid ¡at ¡25OHD ¡< ¡50nM ¡

5/1/15 ¡ 17 ¡ FRACTURE ¡RISK ¡ACCORDING ¡TO ¡VITAMIN ¡D ¡DOSE ¡AND ¡25OHD ¡LEVEL ¡

METAANALYSIS ¡OF ¡12 ¡STUDIES ¡(n=42279) ¡

Bischoff-­‑Ferrari ¡HA ¡et ¡al ¡ Arch ¡Int ¡Med: 169:551-­‑561, ¡2009 ¡

Fragility ¡and ¡Falls ¡Contribute ¡to ¡ Fracture ¡Risk ¡

Vitamin ¡D ¡Helps ¡But ¡Doses ¡Required ¡ are ¡Moderate ¡

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Mobility ¡decreases ¡with ¡decreasing ¡25OHD ¡levels ¡

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 3.5 4 4.5 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 14 15 16

8-foot walk Repeated sit-to-stand

25-OHD nmol/l 25-OHD nmol/l

¡

Bischoff-Ferrari HA et al Am J Clin Nutr 2004;80:752–758.

Sec Sec

Physical performance in 1234 older persons in relation to 25-OHD.

Wicherts I S et al. JCEM 2007;92:2058-2065

5/1/15 ¡ 19 ¡ Fall prevention with high dose (700-1000 IU a day) and low dose (200-600 IU a day) of supplemental vitamin D

Bischoff-Ferrari H A et al. BMJ 2009;339:bmj.b3692

WHAT ¡ABOUT ¡ NON ¡CLASSIC ¡ACTIONS ¡OF ¡VITAMIN ¡D ¡

¡

• Prodifferen\a\on, ¡An\prolifera\on ¡
• Regula\on ¡of ¡Hormone ¡Secre\on ¡
• Modula\on ¡of ¡Immune ¡Func\on ¡

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COLORECTAL ¡CANCER ¡

• Nurses’ ¡Health ¡Study ¡
• ages ¡46–78 ¡
• nested ¡case-­‑control ¡

study ¡

• 193 ¡incident ¡cases ¡
• 25(OH)D ¡measured ¡

twice, ¡prior ¡to ¡diagnosis ¡

• Feskanich ¡et ¡al., ¡Cancer ¡

Epidemiol ¡Biomarkers ¡Prev ¡2004 ¡ 13:1502–08 ¡

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Odds Ratio

1st–16 2nd–22 3rd–27 4th–31 5th–40

25(OH)D Quintiles (with medians*) P = 0.02

*ng/mL

Table ¡1: ¡Meta-­‑analyses ¡of ¡human ¡epidemiologic ¡studies ¡ Cancer ¡ Author ¡ n ¡Studies/Analysis ¡ Pooled ¡Rela^ve ¡Risks ¡(RR) ¡

• A. ¡Colorectal ¡

Ma ¡et ¡al. ¡⁴ ¡ 9 ¡ 0.88 ¡(0.8-­‑0.96) ¡Vit ¡D ¡Intake ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 0.67 ¡(0.54-­‑0.80) ¡250HD ¡levels ¡ Yin ¡et ¡al. ¡⁵ ¡ 10 ¡ 0.82 ¡(0.69-­‑0.97) ¡250HD ¡levels ¡

• B. ¡Breast ¡ ¡

Chen ¡et ¡al ¡12 ¡ 11 ¡ 0.91 ¡(0.85-­‑0.97) ¡Vit ¡D ¡intake ¡ ¡ ¡ 8 ¡ 0.55 ¡(0.38-­‑0.80) ¡250HD ¡levels ¡ Gandini ¡et ¡al ¡19 ¡ ¡ ¡ 0.83 ¡(0.79-­‑0.87)a ¡case ¡control ¡(5) ¡ ¡ 10 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡250HD ¡levels ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 0.97 ¡(0.92-­‑1.03)b ¡ ¡prospec^ve ¡(5) ¡

• C. ¡Prostate ¡

Gandini ¡et ¡al ¡19 ¡ 11 ¡ 0.99 ¡(0.95-­‑1.03) ¡250HD ¡levels ¡ Gilbert ¡et ¡al ¡21 ¡ 13 ¡ 1.14 ¡(0.99-­‑1.31) ¡Vit ¡D ¡Intake ¡ ¡ ¡ 14 ¡ 1.04 ¡(0.99-­‑1.10) ¡250HD ¡levels ¡

Bikle, ¡Endocrine ¡46: ¡29-­‑38, ¡2014 ¡

Epidemiologic ¡Studies ¡are ¡Mixed ¡

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Effect ¡of ¡calcium ¡and ¡vitamin ¡D ¡on ¡ progression ¡to ¡DM ¡

Piias ¡et ¡al ¡Diabetes ¡Care ¡30:980-­‑86, ¡2007 ¡

500mg ¡Ca ¡+ ¡700u ¡D3 ¡ placebo ¡

5/1/15 ¡ 22 ¡

Piias ¡et ¡al. ¡ ¡Ann ¡Int ¡Med ¡ 152:307-­‑14, ¡2010 ¡

No ¡clear ¡benefit ¡of ¡vitamin ¡D ¡+ ¡calcium ¡on ¡BP ¡

Poten\al ¡benefit ¡for ¡preven\ng ¡MI ¡

Giovannucci ¡et ¡al ¡Arch ¡Int ¡Med ¡168:1174-­‑1180, ¡2008 ¡

5/1/15 ¡ 23 ¡ Role of Calcium and Vitamin D in Overall Mortality over Time

Rejnmark L et al. JCEM 2012;97:2670-2681

Adap\ve ¡Immunity ¡

CD4 ¡ Th17 ¡ Th2 ¡ Th1 ¡ Treg ¡ CYP27B1 ¡

Macrophage ¡or ¡Kera\nocyte ¡

Dendri\c ¡Cell ¡ 1,25(OH)2D ¡ 25OHD ¡ + ¡ + ¡

• ­‑ ¡
• ­‑ ¡
• ­‑ ¡

5/1/15 ¡ 24 ¡

TLR ¡

Innate ¡Immunity ¡

Cathelicidin ¡ Lipopep^de ¡ Macrophage ¡or ¡Kera\nocyte ¡ + ¡ + ¡ 1,25(OH)2D ¡ 25OHD ¡ VDR ¡ + ¡ + ¡ CYP27B1 ¡

Mar^neau ¡AR ¡et ¡al. ¡Lancet ¡377:242-­‑250, ¡2011 ¡

Vitamin ¡D ¡Did ¡Not ¡Enhance ¡TB ¡Rx ¡

Vit ¡D ¡100,000IU ¡days ¡0, ¡14, ¡28, ¡42 ¡

5/1/15 ¡ 25 ¡

CONCLUSIONS ¡

• Vitamin ¡D ¡and ¡calcium ¡deficiency ¡is ¡detrimental ¡to ¡health ¡
• The ¡op\mal ¡levels ¡of ¡vitamin ¡D ¡intake ¡and ¡25OHD ¡levels ¡in ¡blood ¡are ¡not ¡

established ¡with ¡certainty ¡and ¡may ¡vary ¡with ¡calcium ¡intake ¡and ¡disease ¡process ¡

• 750-­‑1000mg ¡calcium ¡per ¡day ¡in ¡adults ¡may ¡suffice ¡to ¡maintain ¡balance ¡in ¡most ¡

individuals ¡without ¡malabsorp\on—urine ¡calcium ¡provides ¡a ¡good ¡marker ¡ ¡

• Calcium ¡has ¡an ¡important ¡synergis\c ¡role ¡with ¡vitamin ¡D ¡in ¡maintaining ¡health ¡
• The ¡limited ¡RCT ¡data ¡available ¡indicate ¡that ¡megadoses ¡of ¡vitamin ¡D ¡are ¡NOT ¡

indicated ¡and ¡may ¡be ¡detrimental ¡

• Modera\on ¡in ¡Vitamin ¡ ¡D ¡and ¡Calcium ¡as ¡in ¡all ¡things ¡is ¡

recommended ¡un\l ¡more ¡defini\ve ¡RCT ¡data ¡are ¡available ¡to ¡ establish ¡op\mal ¡doses ¡and ¡levels, ¡however ¡

• In ¡my ¡prac\ce ¡I ¡like ¡to ¡see ¡25OH ¡levels ¡around ¡30-­‑40ng/ml ¡and ¡urine ¡

calcium ¡levels ¡around ¡150-­‑200mg/24hr ¡