Natural Selection 02-715 Advanced Topics in Computa8onal - PowerPoint PPT Presentation

Natural Selection 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Time Scales for the Signatures of Selection

Selective Sweep

Long Haplotypes • LCT ¡allele ¡for ¡lactase ¡persistence ¡(high ¡frequency ¡~77% ¡in ¡ European ¡popula8ons ¡but ¡long ¡haplotypes) ¡

Difficulties in Detecting Natural Selection • Confounding ¡effects ¡of ¡demography ¡ – Popula8on ¡boIleneck ¡and ¡expansion ¡can ¡leave ¡signatures ¡that ¡look ¡ like ¡a ¡posi8ve ¡selec8on ¡ • Ascertainment ¡bias ¡for ¡SNPs ¡ – Regions ¡where ¡many ¡sequences ¡were ¡used ¡for ¡ascertainment ¡may ¡ appear ¡to ¡have ¡more ¡segrega8ng ¡alleles ¡at ¡low ¡frequencies ¡with ¡more ¡ haplotypes. ¡ • Recombina8on ¡rate ¡ – Strong ¡signature ¡for ¡selec8on ¡for ¡regions ¡with ¡low ¡recombina8on ¡rates ¡

Analysis of HapMap Data for Natural Selection (Sabeti et al., 2007) • Look ¡for ¡evidence ¡of ¡recent ¡selec8ve ¡sweep ¡ – Long ¡haplotypes ¡ – Control ¡for ¡recombina8on ¡rates ¡by ¡comparing ¡the ¡long ¡haplotypes ¡to ¡ other ¡alleles ¡at ¡the ¡same ¡locus ¡ – EHH, ¡iHS ¡tests ¡

EHH Test • Extended ¡haplotype ¡homozygosity ¡(EHH): ¡EHH ¡at ¡distance ¡ x ¡ from ¡the ¡core ¡region ¡is ¡the ¡probability ¡that ¡two ¡randomly ¡ chosen ¡chromosomes ¡carry ¡a ¡tested ¡core ¡haplotype ¡are ¡ homozygous ¡at ¡all ¡SNPs ¡for ¡the ¡en8re ¡interval ¡from ¡the ¡core ¡ region ¡to ¡the ¡distance ¡ x . ¡

Haplotype Bifurcation Diagram for Computing EHH

iHS Test • iHS ¡(integrated ¡haplotype ¡score): ¡ – iHH : ¡integrated ¡EHH ¡ – iHH A : ¡ iHH ¡for ¡ancestral ¡allele ¡ – iHH D : ¡ iHH ¡for ¡derived ¡allele ¡

iHS Test

iHS: More Examples

Analysis of HapMap Data for Natural Selection • Determining ¡targets ¡of ¡selec8on ¡among ¡the ¡candidate ¡regions ¡ – Target ¡alleles ¡are ¡likely ¡to ¡be ¡derived ¡alleles ¡ – Target ¡alleles ¡are ¡likely ¡to ¡be ¡highly ¡differen8ated ¡between ¡popula8ons ¡ – Target ¡alleles ¡are ¡likely ¡to ¡have ¡biological ¡effects, ¡e.g., ¡non-­‑synonymous ¡

HapMap: Candidates for Natural Selection

Global Distribution of Positively Selected Allele SLC24A5 A111T

EHH, iHS, and Ascertainment Bias • EHH, ¡iHS ¡are ¡haplotype ¡based ¡method ¡ – Less ¡sensi8ve ¡to ¡ascertainment ¡bias. ¡ – Good ¡power ¡for ¡recent ¡selec8ve ¡sweeps, ¡but ¡low ¡power ¡for ¡older ¡ sweeps. ¡

Composite Likelihood Test (Nielsen et al., 2005) • Likelihood ¡models ¡for ¡null ¡and ¡alterna8ve ¡hypotheses ¡ • Incorporates ¡a ¡scheme ¡for ¡correc8ng ¡the ¡ascertainment ¡bias ¡

Composite Likelihood Test 1 • p ¡= ¡{ p 1 , ¡… ¡p n-­‑1 }: ¡probabili8es ¡of ¡derived ¡allele ¡frequencies ¡for ¡ n ¡ samples ¡ • Likelihood ¡model ¡under ¡neutral ¡evolu8on ¡ • Likelihood ¡model ¡under ¡selec8ve ¡sweep ¡ • Test ¡sta8s8c ¡

Composite Likelihood Test 2 • Incorporate ¡spa8al ¡distribu8on ¡in ¡allele ¡frequencies ¡due ¡to ¡ recombina8ons ¡ • Assump8on: ¡each ¡ancestral ¡lineage ¡in ¡the ¡genealogy ¡has ¡an ¡ i.i.d. ¡probability ¡of ¡ escaping ¡a ¡selec8ve ¡sweep ¡through ¡ recombina8on ¡onto ¡the ¡selected ¡background. ¡

Ancestral Recombination Graph with Selective Sweep

Composite Likelihood Test 2 • The ¡probability ¡of ¡escaping ¡through ¡recombina8on ¡ – d : ¡distance ¡ d ¡between ¡a ¡given ¡locus ¡and ¡the ¡selected ¡variant ¡ – α: ¡a ¡parameter ¡that ¡is ¡a ¡func8on ¡of ¡recombina8on ¡rate, ¡effec8ve ¡ popula8on ¡size, ¡selec8on ¡coefficient ¡of ¡the ¡selected ¡muta8on ¡(e.g., ¡α ¡= ¡ r ¡ln(2 N )/ s ¡

Composite Likelihood Test 2 • The ¡probability ¡that ¡ k ¡(0< k < n ) ¡out ¡of ¡ n ¡gene ¡copies ¡escaped ¡ the ¡sweep: ¡ • The ¡probability ¡of ¡observing ¡B ¡mutant ¡alleles ¡a`er ¡a ¡sweep ¡

Simulation Study • Distribu8on ¡of ¡test ¡sta8s8cs ¡under ¡null ¡hypothesis ¡ Test ¡1 ¡ Test ¡2 ¡

Correcting for Ascertainment Bias • Likelihood ¡for ¡allele ¡frequencies ¡a`er ¡condi8oning ¡on ¡ ascertainment ¡(i.e., ¡unobserved ¡true ¡allele ¡frequencies) ¡

Correcting for Ascertainment Bias (Nielson et al., 2004) • Illustra8on ¡through ¡simula8on ¡study ¡(20 ¡genes, ¡10,000 ¡SNPs, ¡ 5 ¡genes ¡for ¡ascertainment) ¡

HapMap Data Analysis • HapMap ¡chromosome ¡2 ¡ • Test ¡1: ¡requires ¡a ¡choice ¡of ¡window ¡size ¡ • Test ¡2: ¡no ¡need ¡to ¡fix ¡the ¡window ¡size ¡

Ascertainment Bias from HapMap Analysis

Neandertals and Modern Humans

Selective Sweeps in Modern Human Genomes Compared to Neandertals